功能核磁在针刺改善脑功能治疗功能性便秘中的应用及进展❋

张 丹，周 肸，万叶敏，钱海华△

(1. 江苏省中医院，南京 210000； 2. 南京中医药大学，南京 210000)

功能性便秘发病率较高，发病机制复杂，涉及中枢神经、肠自主神经及其间复杂的交互作用。2016年新修订的罗马Ⅳ分类标准将功能性胃肠道疾病定义为“肠-脑功能互动异常”[1]。中枢神经系统可通过交感和副交感神经调节肠道[2]，长期的功能性紊乱会造成与之相应的脑功能变化。以便秘为代表的功能性胃肠病一直是针刺临床的优势病种，以其为载体的研究[3-5]也充分证实了针刺对胃肠功能具有良好调节效应，进一步证明了以针刺从脑论治胃肠疾病具有独特优势。

脑功能核磁成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)为脑肠互动机制的研究提供了影像学依据，针对功能性胃肠病的脑功能影像研究[6-9]发现，脑功能的差异主要集中在与情绪唤醒网络以及躯体感觉相关的核团，由于其在时间空间分辨率、成像精确度和可重复性等方面优势明显，可以准确地反映针刺治疗功能性便秘患者脑功能前后活动改变。本文就功能性便秘与脑功能之间的联系及fMRI在此疾病中的应用研究进行概述。

1 功能性便秘与精神心理障碍

功能性便秘患者存在不同程度精神和心理等脑功能障碍的表现，研究[10]显示功能性便秘患者心理障碍发生率是普通人群的14倍，65%的患者存在不同程度的精神心理疾病。一是情绪异常。我国1项多中心研究显示[11]，慢性便秘患者在近3个月来存在情绪沮丧的人群中占38%，抑郁症患者合并功能性便秘的患者达27%～60%[12]。在1项有关肛肠动力学和精神心理因素的研究[13]中发现，初始感觉、排便感觉阈值等相关因素与抑郁、焦虑自评量表呈正相关；二是睡眠障碍[14]。约46.83%的功能性便秘患者存在明显的睡眠障碍，睡眠障碍可加重焦虑抑郁情绪，进一步影响胃肠功能；三是躯体化障碍、强迫症和认知功能障碍。1项对便秘患者进行霍普金斯症状检测的研究中[15]发现，其躯体化和强迫症以及如外向性、内向型和神经过敏症隐性反应性格特征表现更为明显，前脑存在不对称的活动异常，进一步导致视觉传输和信息处理过程异常，从而导致认知功能障碍[16]。

2 fMRI应用于功能性便秘

2.1 边缘系统-大脑皮层异常

边缘系统有内脏脑之称，主要影响情绪反应和动机，调节内脏活动。针对功能性胃肠病的研究[17-19]发现，边缘系统-大脑皮层的异常是这类患者脑功能活动的主要特征。1项fMRI研究[20]显示，功能性便秘患者与正常组比较，情绪唤醒网络和腹内侧前额叶皮层、杏仁核、下丘脑区的基线脑活动异常激活。采用[21]直肠球囊扩张刺激观察任务状态下肠易激综合征患者脑功能活动和健康受试者差异的研究发现，最常报道的差异脑区包括前额叶、脑岛、海马/杏仁核、后扣带回和中央导水管灰质，大脑活动和相关区域之间的大脑连接网络的改变都与边缘系统相关，包括下丘脑、前扣带回、眶额回、杏仁核、海马体、岛叶等在内的边缘系统-大脑皮层是内脏活动的高级中枢。

下丘脑[22-23]被称为“内脏的大脑”以及作为情感神经系统的一个重要组成部分，并且通过HPA轴与自主神经系统在各种稳态功能神经内分泌控制中发挥关键作用。其中[24]主要包括对生理/心理应激的快速和急性反应，伴有精神障碍的功能性便秘患者，由于长期便秘所引发的焦虑抑郁等症状，严重影响HPA轴的调节作用，进而使下丘脑发生异常。前扣带回[25]作为脑内不同功能的神经网络交汇的节点，涉及多种功能的整合，包括对感觉、运动、认知和情绪信息进行特殊的模块处理,通过影响其他脑区的活动，调节认知、运动、内分泌和内脏反应活动，在机体功能状态与任何潜在情感后果的新信息之间的冲突处理上发挥重要作用。腹内侧前额叶到杏仁核以及眶额回到杏仁核存在的异常驱动[26]，显示其大脑对肠道相关症状和内脏的伤害性刺激分配了过多的关注，边缘系统发挥了很大的作用。以上研究结果表明，边缘系统的异常可能是功能性便秘发生发展的重要因素。

2.2 内脏高敏

内脏高敏是导致功能性胃肠病的重要因素，健康个体内脏和躯体的痛觉中枢组成部分大致相同。1项静息态fMRI发现[27]，功能性便秘患者静息态默认网络存在异常，激活岛叶、右侧额叶额下回、左侧额叶额内侧回、右侧额叶额中回、左侧白质骈胝体等内脏高敏相关的脑区。功能性便秘患者上述脑区的兴奋性较高，给予药物和非药物干预治疗后，这些异常活化脑区的正常化和相关症状的缓解则更支持这些脑区活性异常与内脏高敏发病机制的相关性。万坚等[28]运用fMRI技术观察发现，功能性消化不良患者中枢在岛叶、前扣带回以及颞叶、小脑、枕叶等脑区的加工、处理、调节存在异常，内脏敏感性增高。Gao等[29]研究通过fMRI发现，内脏高敏大鼠的前扣带回皮质高兴奋性的维持并不需要脊髓以下外周部位的持续兴奋，该研究首次为前扣带回皮质在内脏高敏大鼠中的致敏提供了直接的生理证据。

2.3 自稳态传入网络失调

自稳态网络分为自稳态传入网络和下行调节系统，机体状态通过自稳态传入网络的上行投射通路[30]，分别传递到位于脊髓、延髓和中脑水平的反射弧，边缘叶、旁边缘叶和前额叶皮质则基于这些反射发挥对肠道的调节作用。机体的传入信号经眶额叶皮层之后到达前额皮层和前扣带回，高级整合处理后投射到下丘脑和杏仁核，再向下投射到导水管周围灰质、脑桥中脑核团，通过自主神经系统调节肠道运动神经元[31]。功能性胃肠病的神经影像研究中，大多都报道了功能性胃肠病患存在自稳态网络相关脑区为特征的脑功能改变。李思远[32]基于静息态fMRI技术发现，功能性便秘患者核心脑区功能连接网络的改变涉及眶额叶、前扣带回、丘脑、脑岛和杏仁核，而这些区域是构成自稳态网络的核心区域。在这一网络中[33]，丘脑收集外周的稳态信息传给后脑岛，后脑岛将信息整合后传递给前脑岛，前脑岛再现信息并对机体的状态形成一个总体的印象。自稳态网络的失调可能是功能性胃肠疾病发生的因素之一。

3 针刺治疗功能性便秘

3.1 针刺脑肠同治的理论基础

从中医理论来看，脑肠互动可视为“神”与脾胃的关系，调神、舒畅情志是治疗胃肠道疾病的重要法则。如李东垣《脾胃论》[34]中曰:“饮食失节，及劳役形质……皆先由喜、怒、悲、忧、恐，为五贼所伤，而后胃气不行，劳役饮食不节继之，则元气乃伤.当从胃合三里穴中推而扬之……若元气愈不足，治在腹上诸腑之募穴;若传在五脏……治其各脏之募穴于腹。”针刺治疗功能性胃肠病具有整体调节的特点，讲究调畅神志与调理脾胃并重。

从经络循行看，针刺治疗功能性胃肠病的所属经脉穴位规律排在前6位的经脉包括胃经、膀胱经、任脉、督脉、肝经、脾经，这6条经脉的循行都从头面联系到腹部，头面部接近脑，腹部是肠所在，胃经、大肠经等与脑在经络结构上有密切联系。根据结蝇原理研究人体系统的解剖构成原理进行定性类比，大脑皮质等于肠壁，下丘脑等于十二指肠，丘脑等于胃，第三脑室等于胃十二指肠腔[35]。针刺调节中枢神经系统功能活动，进而调节脑肠轴的功能活动是其治疗功能性便秘的重要着眼点。这也为针刺调节胃肠功能治疗消化系统疾病提供了科学的实验依据和深入研究的思路。

3.2 fMRI应用于针刺治疗功能性便秘

功能性便秘病位在大肠腑，“合治内腑”的理论一直广泛指导临床，大肠下合穴上巨虚是针刺治疗功能性便秘的临床要穴。有研究[27]以功能性便秘患者为对象，以fMRI为研究手段，发现电针上巨虚后负激活右侧额叶额下回、右侧顶叶楔前叶，激活左侧小脑后叶小脑山坡、左侧枕叶舌回、左侧枕叶枕中回、右侧枕叶、右侧顶叶缘上回、右侧穹隆回扣带回，提示上巨虚穴能有效治疗功能性便秘并缓解焦虑情绪的临床效应，可能与相关高级认知相关脑区功能连接减弱，情感、记忆等脑功能区激活，降低内脏高敏这些变化有关。1项关于针刺天枢穴调节肠道功能的中枢响应机制研究[32]显示，功能性便秘患者接受针刺治疗后以右侧丘脑为种子点的功能连接网络发生了改变，包括右侧额上回、内侧额上回、眶部额中回、前扣带回、脑岛，左侧杏仁核、双侧丘脑，提示丘脑和前扣带回可能是针刺通便效应中靶向调节的重点脑区。1项采用BOLD-fMRI成像观察针刺老年人支沟穴的中枢响应特征研究[36]显示，针刺左支沟穴特异性激活区在左前扣带回、左额上回、左侧颞叶。这些区域和已知的功能性胃肠病的大脑响应区域具有一致性，支沟穴的便秘主治功能与大脑皮层的综合调控有关。

根据临床经验和一些文献研究表明，针刺对此类功能性便秘有较好的疗效，常用穴位有足三里穴、支沟穴、天枢穴[37]等，然而针刺治疗受制于经络机制至今尚未明确。“经穴-皮层-靶器官”学说认为，经穴起作用通过类似条件反射的过程，刺激经穴可在大脑皮层有一条固定通路影响相应器官的反应，此学说随着现代医学及理化技术手段的发展得到验证”[38]。fMRI因以大脑活动与特定任务或感受过程为研究对象，其无创、可重复、相对高时空分辨率成为现有研究手段中最适合进行大脑功能探索的方法[39]。对于功能性便秘，针刺治疗疗效不仅是即时的，还呈现随治疗次数增加而疗效增加以及治疗停止后具有远期疗效的特点[40]，与低级神经中枢主导的神经反射特征不符，相比之下更接近于经穴-皮层-靶器官假说中提出的在大脑皮层的高级神经中枢调控的可能，所以fMRI验证了在功能性便秘治疗过程中针刺除激活低级排便中枢之外，还激活大脑皮层的高级整合功能对胃肠的调控。

4 总结与展望

功能性便秘的发病机制复杂，随着病理生理研究[41-42]和流行病学研究[43-44]的不断发现，人们逐渐开始关注其与脑功能之间的关系，但在临床治疗过程仍较为局限结肠本身，较少关注患者精神心理及脑功能异常的问题，更少去鉴别两者间的关系。胃肠道和中枢神经系统间的功能失调已被证实，是功能性胃肠病发病的重要原因，从相关的重点脑区入手，关注脑区之间的联系，着重分析全脑功能连接网络的改变，已成为功能性便秘研究的趋势。目前fMRI在功能性胃肠病的诊治和基础研究中具有一定优势，即准确、直观地观察脑功能活动的部位和范围；克服细胞和分子生物学主要从结构信息研究中枢机制的不足，从整体上研究脑功能变化；改变神经学研究结果主要来自于动物实验的局限性，可在生理状态下，无创的研究如针刺等治疗对于人脑功能活动的影响。随着脑肠轴在功能性便秘的作用机制认识的不断加深和功能影像技术的快速发展，肠道和脑功能间的奥秘将可能逐渐被揭晓，涉及精神、消化的多学科协作团队的建立，可能为功能性便秘诊治提供更有效的措施。