如何遵循临床研究伦理原则

冯芳

近些年来，临床研究在我国越来越受到重视，这些研究对社会有益，但其中也隐含了一些伦理道德问题。临床研究中涉及一类特殊的参与人群——受试者，他们直接或间接参与到临床研究中，为临床研究做出了自己的贡献。受试者权益、安全性和健康必须高于一般科学研究对于科学性和社会利益的考虑[1]，这是人体研究能够开展的基本原则。为此，各国均出台相应的法律法规，保障受试者权益，强调遵守伦理原则。

笔者作为一名临床研究者，十多年来参与了十多项国际大规模多中心临床研究的运行管理及合规性管理，从自身的经历及与全国上百家医院研究者、伦理委员会的接触中,特别是近年来作为中国医学科学院阜外医院伦理委员会的秘书，直接参与伦理委员会的管理工作，切身体会到临床研究中需要注意的伦理问题。在此希望将工作中形成的一些经验进行梳理，为研究人员提供一些启示，以便设计、组织、运行符合伦理原则的临床研究。

1 遵循伦理原则的基本要求

伦理委员会是保障受试者的主要措施之一。其职责是保护受试者合法权益，维护受试者尊严，促进生物医学研究规范开展。在开展临床研究前获得伦理委员会的批准是研究开展的前提条件[1-4]。

临床研究类型很多，有干预性研究，也有非干预性研究，如描述性研究、回顾性研究、队列研究。对于非干预性研究中的一些简单调查类研究、临床诊治标本的进一步研究应用，研究者往往会误认为不需要伦理审查，但由于其研究的对象可能涉及人的组织、标本、资料、信息，其中可能涉及个人隐私等伦理问题，因此均属于伦理审查范畴。研究者在学术期刊发表涉及人的生物医学研究成果的项目时，均应出具该研究项目经过伦理审查批准的证明文件[2]。

伦理审查申请人为项目负责人，伦理审查中会对项目负责人的资格、经验、技术能力等是否符合试验的要求进行审查[2-3]。不同类型的临床试验会对项目负责人的资格有不同的要求，比如器械注册临床试验要求项目负责人具有副高级以上相关专业技术职称和资质[3]。药物注册临床试验则要求其在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格[1]。

在伦理审查中，风险受益比是伦理委员会重点关注的问题。视审查事件的风险大小不同，伦理委员会可采取不同的审查程序包括会议审查、简易程序审查。审查后可做出同意、修改后同意或不同意的结论[1-3]。对于不影响研究的风险受益比、研究风险不大于最小风险的研究项目或事项伦理委员会可采取简易程序审查[2]。研究者也可对一些不大于最小风险的研究申请免除知情同意。如某些生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究[2]，则其他研究中使用这些样本可以申请免除知情同意。但执行什么样的伦理审查程序，给出什么样的审查结论，是否能免除知情同意等等，一定是由伦理委员会审查后得出，不能由项目负责人自行做出。

2 伦理审查的资料准备

伦理审查遵守国家的法律法规的规定，尊重受试者的自主意愿，同时遵守有益、不伤害以及公正的原则[2]。为了规范伦理审查，指导研究者操作，相关法律法规[1-6]以及伦理委员会的规章制度等文件从不同的角度进行了明确规定。

目前笔者在伦理日常审查工作中发现的涉及资料的常见问题是递交资料不完整，内容描述不清楚，研究设计有缺陷，具体体现在以下几个方面：（1）递交的资料无法说明递交意图：如在最常用的伦理递交信中，没有将项目背景及本次递交资料的意图阐述清楚，造成伦理委员会无法进入后续审查流程。（2）对各类资料内涵不清楚。如将研究方案与研究操作文件混为一谈，误认为研究者手册也等同于研究方案，混淆病例报告表与原始病历等。例如：研究方案是临床研究设计的重要文件，因此是伦理审查的核心文件，任何的修改均应经伦理委员会的批准[1-3]。笔者发现部分研究将很多运行信息列入研究方案，比如多中心研究的参加研究单位的名称，联系人，联系方式，各部门审查批准研究方案的签字信息，项目开始结束的具体时间，某些研究中使用的与设计无关的设施设备清单信息等等，这些信息变动的可能性非常大，且不涉及研究原则，建议用单独的文件呈现，若写入研究方案，会造成信息频繁更新修订需反复递交伦理审查而影响研究运行，也加大了伦理委员会的审查负担。（3）递交不属于伦理审查范畴的文件，如研究操作手册，对研究者的通知、研究操作流程图等等，这些均属于研究操作文件，无需伦理委员会审查即可使用。（4）文件格式不规范。文件名称、版本号、版本日期不全。（5）研究设计有缺陷，造成资料中的相关内容阐述不清或有误，因此难以通过伦理审查，常见问题包括：研究评价指标不合理，样本量的计算不合理；对于研究中究竟存在哪些伦理问题阐述不清，因此无法提出针对性的解决方案；对于临床研究和临床实践界限不清楚，因此造成扩大或缩小研究存在的风险及赔偿责任，如把研究过程中涉及的临床诊疗的风险纳入到研究中来，因此扩大了研究风险；研究参与各方的责任及义务描述不清楚，扩大或者缩小某方的权责，误将临床研究机构，伦理委员会也纳入研究参与方中；对于申办方的赔偿责任描述不到位等。

关于资料准备方面，笔者建议研究者遵循法规及伦理委员会的要求，注意如下几个方面：

（1）重视研究方案的撰写：研究方案是研究的指导性文件，研究的科学性、可实施性和研究风险控制是伦理审查关注的重点，这些信息均需在研究方案中体现，在设计研究撰写研究方案时需要注意阐明以下方面[2]：研究是否具有科学和社会价值，并有相应的科学文献做支持。研究设计是否能回答研究问题，评价指标是否合理。受试者的纳入和排除标准是否恰当、公平。样本量的计算及其统计学依据是否合理，是否能用最小的样本量说明研究需要解决的问题。研究实施条件是否满足试验要求，是否有相应的质控措施。受试者可能遭受的风险程度与研究预期的受益相比是否在合理范围之内。受试者在研究中可能承受的风险是否有预防和应对措施。是否有对受试者个人信息及相关资料的保密措施。研究参与各方的责任是否明确，研究是否涉及利益冲突。研究是否存在社会舆论风险。

（2）重视知情同意书的撰写：知情同意书是供受试者阅读的文件，也是伦理委员会审查的重点文件。撰写知情同意书时应该注意以下几点：语言通俗易懂，以受试者能够理解的语言文字表达，无需照搬研究方案。内容含有必要、完整的信息，能达到充分告知的目的。包括但不限于以下内容：研究目的；研究流程、方法；参加研究占用的时间；研究预期的风险；受试者可能的获益；生物样本的采集；发生损害时是否提供补偿和/或相应的治疗；研究数据和受试者个人资料的保密范围和措施；受试者的权利，包括自愿参加和随时退出、知情、同意或不同意、保密、补偿等[2]。研究损害赔偿的约定明确。如果发生伤害,是否提供免费治疗和赔偿,如果是,补偿或免费医疗所包含的内容是否合理[7]。如其依据已公布的法律法规，建议遵照法规来约定，且不应额外增加法规未规定的限制条件[8]。

（3）提前收集伦理委员会审查时需参考的文件：为了充分审查，伦理委员会在对项目进行审查时需同时参考相关文件，由于每类文件来源不同，获取难易程度不一，建议提前了解伦理委员会的审查要求后早做准备，除了上文提到的研究方案及知情同意书以外，常见的需要提交的文件包括：项目批准文件。研究所涉及的相关机构的合法资质证明。研究项目负责人信息，如简历、资格证书、培训证书等。临床前研究和动物实验数据、风险分析等资料。评价对象如药物或器械的质量检验报告，如自检报告和具有资质的检验机构出具的检验合格报告等。其他伦理委员会的重要的决定。

（4）任何受试者使用的文件均需伦理审查：研究期间发给受试者的文件如研究信息卡、研究日历，招募受试者的广告、海报等均需经伦理委员会审查后方可使用。

（5）重视文件的规范性：规范的文件应该包含文件的一些基本要素，如有文件名称，内容，版本号，版本日期，页码等信息，电子文件的名称需要有文件名、版本号及日期等信息，尤其是针对研究方案、知情同意书等核心文件。

3 研究运行过程中需关注的伦理问题

按照赫尔辛基宣言的规定，在医学研究中，保护受试者的生命和健康，维护他们的隐私和尊严是医生的职责[4]。当医生作为研究者时还需重视受试者的知情同意。伦理委员会为了保护受试者，也会对临床试验的实施过程进行持续性的审查。研究者需要在研究运行中注意以下伦理问题：

第一，任何研究操作开展前，需要获得受试者自愿签署的知情同意书。受试者及执行统一过程的研究者均需要在知情同意书上签字并注明日期。对无行为能力、限制行为能力的受试者，应当获得其监护人或者法定代理人的书面知情[2-3]。对于不能做出知情同意或拒绝知情同意的受试者、可能在胁迫下才做出知情同意的受试者、从研究中本人得不到受益的受试者及同时接受治疗的受试者，不仅需要获得其知情同意的过程记录，还需要收集相关证明材料[9]。

其次，研究过程中信息发生了更改，如研究方案、知情同意书等进行了更新，需要再次获得伦理批准后方可使用[1-3]。如研究过程中新信息的产生可能影响受试者知情同意的变更时，需要再次签署知情同意书[2]。

第三，研究期间发生受试者安全性的问题需要及时对受试者进行治疗。如涉及研究造成的损害，需要按照约定进行赔偿。

最后，研究期间发生的严重不良事件，方案违背，研究进展报告，安全性报告等需要及时总结并报告伦理委员会，以便伦理委员会对已批准的研究项目进行定期跟踪审查，确保研究不会将受试者置于不合理的风险之中[10]。

总之，运行任何临床研究均需要注意：了解法规及规定，科学设计，充分准备，在研究开展前获得伦理委员会的批准；研究过程中，尊重受试者的知情权，保护受试者的生命和健康，维护受试者的隐私和尊严，这样的研究方能符合伦理原则。