炎性肌病与副肿瘤综合征相关性的探讨

齐 庆 高明利*

（辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032)

副肿瘤综合征是由肿瘤引起一系列疾病或临床表现，常累及神经系统、关节、肌肉、血管等部位，且好发于原位癌的远端。可早于癌症出现，也可同时或者晚于癌症出现。这些症状并非由肿瘤的直接侵袭或转移而来，而是因肿瘤的存在继而产生的如激素，细胞因子等物质引发的异常免疫反应[1]。炎性肌病（inflammatory myopathy，IM）是一大类可引起骨骼肌无力的可治性和获得性肌病的统称，是一类自身免疫性疾病，是风湿免疫科的难治性疾病。本文将炎性肌病作为风湿性疾病的代表，探讨其作为副肿瘤综合征的新观点。

1 风湿病表现与恶性肿瘤的关系

近些年来的临床研究表明，部分恶性肿瘤的肿瘤以风湿病症状起病，或临床以风湿病症状为突出临床表现的患者发病率逐年升高。恶性肿瘤的发生可在风湿性疾病发病的之前、之后以及同时均可发生。由于恶性肿瘤临床表现常以风湿病症状为主，症状不典型，容易误诊断为风湿性疾病，进而延误病情，认识风湿病表现与恶性肿瘤的关系是辨别的基石。风湿病表现与恶性肿瘤的关系大致可分为三种情况：①原发性风湿病继发肿瘤，可能因免疫监视功能异常或长期使用免疫抑制药物，如原发性干燥综合征患者易出现淋巴组织异常增生性疾病，主要表现为非霍奇金淋巴瘤。②肿瘤放化疗引起的风湿样表现[2]，即许多恶性肿瘤，如：乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤放化疗后常出现风湿病表现。③实为副肿瘤综合征的风湿病表现。患者出现风湿病表现，但这种临床表现实则为潜在的肿瘤的外周表现，且在短时间内即可发现肿瘤所在，并且伴随肿瘤治疗，风湿病症状也随之消失。这种由肿瘤导致的风湿病表现可视为副肿瘤综合征[3]。

2 概 述

2.1 炎性肌病：IM是自身免疫性疾病中的一种，其病因以及发病机制复杂尚未明确，但与遗传、环境、恶性肿瘤等相关，引起机体免疫介导过程，进而导致机体的损伤。其临床表现特点因类型及病程的长短不同，且多样，以皮肤症状、肌肉症状、关节病变等为主，并且常常累及肺、心脏、胃肠道等。

2.2 副肿瘤综合征：副肿瘤综合征是由肿瘤引起一系列疾病或临床表现，其并非肿瘤细胞直接侵袭组织或器官所致，常累及神经系统、关节肌肉、血管等部位，且好发于原位癌的远端[4]。这些症状并非由肿瘤的直接侵袭或转移而来，而是因肿瘤的存在继而产生的如激素，细胞因子等物质引发的异常免疫反应，引起机体的免疫介导，自身免疫系统误认为异己而发起免疫攻击发病。

2.3 炎性肌病流行病学研究：IM与恶性肿瘤密切相关，最早可见于1916年的首例皮肌炎和恶性肿瘤相关的研究[5]，2002年发表的对多个队列进行回顾性研究的文献再次证实皮肌炎与恶性肿瘤相关，此后多篇文献也证实IM与恶性肿瘤的相关性[6]。

3 炎性肌病与副肿瘤综合征相关性分析

IM与恶性肿瘤密切相关，IM实则是肿瘤存在的一种外在表现，可视作副肿瘤综合征。主要可从以下几个方面分别阐释：时间关联性、病理机制假说相关性以及特异性抗体相关性。

3.1 时间关联性：恶性肿瘤的发生可在风湿性疾病发病的之前、之后以及同时均可发生，即说明肿瘤可以出现在IM诊断之前，也可以出现在IM诊断之后，二者的诊断谁先谁后没有实质不同。Andras等的一个21年的回顾性研究表明，在诊断为PM或DM之后的1年里，肿瘤发病率最高，大概有60%～70%的IIM（idiopathic inflammatory myopathies，特发性炎症性肌病），患者被查出潜在肿瘤。研究同时指出：肿瘤出现的时间范围一般在诊断IIM的前2年，或诊断IIM的后3年。

3.2 病理机制假说相关性：IM是一种自身免疫性疾病，其发病常常因自身免疫的异常所致。IM作为副肿瘤综合征的特点满足：当肿瘤得到治疗后IM症状随之消失，当肿瘤复发时IM症状再次出现。因此，肿瘤所致的IM可能是一种与肿瘤相关的自身免疫损伤。研究表明当肿瘤存在时自身免疫反应随之启动，并且自身免疫反应常在看似与肿瘤并不相关的组织发生。Casciola-Rosen等将正常肌肉组织、IM肌肉组织和肿瘤相关肌肉组织的表面抗原进行比较，实验发现肿瘤相关组织中肌炎抗原，如：抗Mi-2抗体、抗Jo-1抗体高表达，正常组织中肌炎抗原不表达，因损伤而再生的肌肉组织肌炎抗原同样高表达，因此肿瘤相关组织抗原和新生肌细胞表面的抗原可能存在相似性，从而推测肿瘤与新生肌肉组织之间可能存在免疫交叉反应，使抗肿瘤相关抗原的抗体转而攻击肌细胞导致肌炎发生。

3.3 特异性抗体相关性：抗体是诊断自身免疫性疾病的重要指标，对于IM的诊断十分必要。抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗体作为肌炎特异性抗体被广泛研究，在IM诊断和预后中发挥作用。Chinoy等研究发现抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗体阴性时，肿瘤相关性肌炎发病率比抗体阳性组高，但可用于诊断肿瘤相关性肌炎的抗体并没有被明确定义。近10年来，抗TIF1抗体则成为肿瘤相关性肌炎的研究热点。TIF1家族蛋白包括TIF1-α、TIF1-ß、TIF1-γ，已有研究表明TIF1-γ通过与SMAD4相互作用来调节TIF1-ß的表达及活性，而TIF1-ß则作为蛋白信号，在肿瘤、自身免疫性疾病、组织纤维化等发病机制中起关键作用。在自身免疫性疾病患者中，DM患者抗155/140抗体阳性率最高且肿瘤发病率最高，因此，研究者普遍将抗155/140抗体作为DM特异性抗体来预测肿瘤，而抗155/140抗体阳性的其他自身免疫性疾病患者未发现类似的肿瘤高发生率。

4 结 论

综上所述，IM与副肿瘤综合征在时间关联性、病理机制假说相关性以及特异性抗体相关性上均有密切本质相关。IM诊断前后2～3年肿瘤高发，二者存在时间上的紧密联系，合并肿瘤的IM当肿瘤移除或放化疗后，IM随之消失，随肿瘤复发再次出现，提示炎性肌病可作为副肿瘤综合征的一种表现。其病理机制可能与免疫交叉反应有关。抗

TIF1抗体为肿瘤导致IM的特异性抗体，应积极筛查并密切随访肿瘤的发生。临床医师应从副肿瘤综合征的角度去认识IM，治疗时不仅仅针对IM本身，且可从治疗副肿瘤综合征方面入手，为IM的治疗提供新的思路，进而为IM患者提供最佳治疗方案。