内伤湿热在结直肠癌发病过程中的作用

杨 阳 叶晓瑞

南京中医药大学第二附属医院/江苏省第二中医院肛肠中心,江苏 南京 210017

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在发达国家其发病率位居第3位[1]。近年来，随着社会经济的高速发展，工作生活节奏的加快，饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率也逐年上升[2]。传统中医学理论中，结直肠癌属于“便血”“肠痈疽”等范畴，历代医学文献不乏对此记载[3]。“证”是中医学核心概念，长久以来，运用现代科学方法探索“证实质”微观机制的研究都是祖国医学研究的热点内容。王晓戎等[4]整理了来自35篇关于结直肠癌证型研究的文献的2360个病例，发现湿热蕴结证是出现频数最高的证型，可见湿热和结直肠癌的发生和发展有着密切联系。然而湿热是如何导致大肠癌发生的？其可能的作用机制是什么，是目前没有解决的一些问题，笔者在对内伤湿热病因病机做相关了解的基础上，整理和分析相关文献，结合相关中医理论以及现代湿热证证实质的相关研究成果，分别从中西医角度，阐述湿热在大肠癌发生发展过程中可能的作用机制。

1 内伤湿热的病因病机

内伤湿热总的病因病机是脏腑功能失调，很大一部分原因与肝脾失调有关，祖国医学认为肝主疏泄，如肝脏疏泄功能异常，气郁化热，热生湿；脾主运化，如脾脏运化功能异常，则导致水谷在体内停滞从而湿从内生，湿郁生热而使湿热内生。《杂病源流犀烛·肿胀源流》记载：“怒气伤肝，渐蚀其脾，脾虚之极，故阴阳不交，清浊相混，隧道不通，郁而为热，热留为湿，湿热相生”，古人已观察到肝脾等脏器的功能失调可引起内伤湿热之证。著名医学家孔伯华先生[5]认为：“盖湿热之由来，乃木旺土衰”，明确提出木旺土衰是内伤湿热的病因病机，即肝郁脾虚，这对内伤湿热病因病机探讨具有极其重要的指导意义。

1.1 脾失健运 运即转运、输送；化即消化、吸收。脾主运化，即指脾具有把水谷变化成为精微物质，并将其转输到全身的生理功能。并且脾主运化水湿，亦称运化水液，是指脾对水液的吸收、转输和排泄作用。饮入于胃，脾通过运化布散水精的过程，使得机体所需的水液可以顺利上输至肺，再通过肺的宣降功能，进而进一步从内滋养五脏，从外而使肌腠皮毛得到滋润；其浊者，一部分通过化为汗液而排出体外，另有一部分经肾通过膀胱的气化功能化为尿液。因此，脾主运化功能正常，就能有效防止水湿在体内的停滞，进而阻止水湿、痰饮等产生。如饥饱无度，劳逸失当、忧思过度、过食肥甘厚味及不洁的饮食，或素体肥胖、痰湿过盛者均易损伤脾胃，使脾失运化，进而导致食滞、湿阻、气滞等，而时日久了，食滞、湿阻、气滞均可化热。酒性本身即“气热而质湿”，气滞也是水湿停聚的重要因素，肥甘厚味极具生湿助热的特性；湿邪内生，郁而化热，湿阻日久化热，而成湿热之证。正如《脉因证治·三十三·肿胀》所言：“脾土转输失职，胃虽受谷，不能运化精微，聚而不散，隧道壅塞，清浊相混，湿郁于热，热又生湿。”从这些古籍中可以明确得出脾土运化失职，进而导致精微物质无法运化致使内生湿热。

1.2 肝气郁结 肝主疏泄，主要是指肝脏具有疏通、条达气机的作用，进而使人体气机平衡，以确保人体气血调畅、水液散布代谢正常，从而使得脾胃运化功能正常。如果肝失疏泄，气机阻滞，则会郁而化热，或木郁土壅，气机郁结，脾失运化，水湿不化，湿阻化热而导致湿热内生。现长期的精神刺激或剧烈的精神创伤超过人体的生理调节范围，均可导致情志不畅，从而引起肝脏疏泄功能失常[6]。

2 内伤湿热在大肠癌发病中的作用机制

2.1 从中医方面来看 传统中医认为肿瘤的产生主要是由于机体内部的气血阴阳失调,从而导致痰瘀毒凝结局部而成。从生理病理等方面看，气血阴阳失调导致的痰瘀毒凝聚与机体微生态系统失衡导致的肿瘤微生态环境非常类似。陈玉龙等[7]认为结合对肿瘤微生态系统的认识，可以把肿瘤周围的痰、瘀、毒、恶气视为导致肿瘤发生和发展的微环境；而正气，是指肿瘤周围具有防御、修复功能,从而构成人体和维持人体生命活动的物质。正气之所以可以转化为恶气,多由于在痰、瘀、毒的作用下导致气的功能失调所致。“肥甘厚味”产生内生湿热，由于脾胃受损，产生湿热内蕴，恶泽泄气留止，积聚乃伤。这提示，“肥甘厚味”食物通过脏腑运化，除了“水谷精华”被吸收外，部分转化为“湿热毒”，这些“湿热毒”一部分是通过肠道转运至肠道微环境，另一部分可能通过气血传递到达该部位，导致“湿热毒”聚集，从而改变肠道微环境，其可导致正气转化为恶气，恶气导致体细胞转化为肿瘤细胞，并不断推动着肿瘤细胞生长。在肿瘤发展过程中,肿瘤阻滞气血运动，化生恶气和毒邪,损伤正气，进一步营造适合于自身生长的微生态环境。

2.2 现代医学

2.2.1 诱发肠道炎性反应 自1863年知名病理学家Virchow[8]第一次提出“肿瘤源自慢性炎症组织”,至Allavena等[9]认识到15%～20%的人类肿瘤发生与非可控性炎症性疾病相关,再到2009年Nature期刊上[10]强调“肿瘤相关性炎症为肿瘤的第七大特征”，可见炎症与肿瘤的关系逐渐成为当下热点研究问题。Lukas等[11]发现炎症性肠病可以显著提高大肠癌的发病风险，而通过应用非甾体类抗炎药能大大减少结直肠癌等炎症相关性肿瘤的发病率[12]。有研究表明,炎症和肿瘤的有着密切关系,在肿瘤的发生及进一步进展的过程中，炎症微环境在整个过程中扮演着不可或缺的角色[13]。近年来很多学者在关于大肠湿热证本质的研究过程中，发现其本质之一可能与炎症及免疫病理有关。其中慕澜等[14]研究大肠湿热证模型大鼠血清部分白细胞介素含量的变化中，发现模型大鼠血清IL-1、IL-2、IL-6含量较正常对照组明显升高，认为此类与炎症相关的细胞因子含量升高可能为大肠湿热证的客观指标，从而提出湿热证本质之一可能与炎症及免疫病理有关。李学等[15]采用综合因素造模复制成大肠湿热证动物模型,用光镜和电镜观察模型大鼠肠道的病理变化，发现大肠湿热证模型大鼠肠组织肉眼检查示：弥漫性的肠管黏膜充血、水肿,有大量黏液和纤维蛋白渗出，部分大鼠肠管局部有小出血点；光镜检查示：肠黏膜充血、水肿，大量黏液和纤维蛋白渗出，局部散在小出血点；电镜检查示：细胞间隙扩，细胞器肿胀，微绒毛稀疏变短；黏膜下层有较多的淋巴细胞浸润。实验研究也显示大鼠肠道炎症病位比较广泛，这些结果进一步证明湿热证本质与机体的免疫及炎症过程有关。程方平等[16]在湿热证大鼠模型TLR4mRNA、NF-kBp65表达的对比研究中发现：湿热组与正常组比较TLR4mRNA表达有非常显著性增强(P< 0.01)。TLR-4是当前研究较多的细胞内受体，其和内毒素跨膜信号转导有关，在人体肠癌细胞内有着广泛表达，在炎症相关的大肠癌发生发展过程中有着重要作用[17-18]。Yang等[19]研究发现其可以诱导N F-kB激活与核易位，进而促进合成效应细胞，以及TNF -α、IL-1、IL-10等炎症介质的分泌。

2.2.2 抗氧化功能减退 癌症的发生是由多因素引起的，其中包括自由基，尤其是活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)。现有研究已经证明，癌症发生的两个阶段诱癌和致癌都需要活性氧自由基的加入，外源性自由基和内源性自由基以及自由基的链式反应启动癌基因的表达和损伤DNA造成染色体突变，从而诱发机体产生癌症[20-21]。自由基与癌症的发生和发展密切相关,清除体内的活性氧自由基能够有效的预防并抑制癌症的发生[22]。有研究表明，具有抗氧化功能的植物多酚不仅可以预防癌症发生，也能抑制肿瘤细胞的增殖能力[23-25]。ROS是生物体氧化还原反应的代谢产物，机体处于正常生理情况下，自由基的产生和清除始终维持在一个动态平衡中；而机体处于病理状态时，机体抗氧化功能减退，两者之间失去平衡，会对机体造成不同程度的伤害，导致包括肿瘤等疾病的发生。佟俪[26]研究表明，湿热证病患血清中SOD活力减弱，MDA水平增高，证实湿热证患者的自由基存在不同水平损伤。吴任九等[27]在中医湿热证动物模型的应用研究中亦得出同样的结果，其发现氧化反应增多与抗氧化功能减退是湿热证的主要病理改变，由此进一步导致细胞膜的完整性损伤，并引起坏死，促使大量的病理产物产生。刘德传等[28]在探索微量元素、抗氧化剂和湿热证的相关性中，发现在湿热证模型中，大鼠血清Zn、Se等含量明显下降，而Cu的含量发现显著增高，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH一Px)活力明显降低。提出抗氧化功能下降是湿热证得本质之一。认为在湿热状态下，机体抗氧化功能被严重消耗，发病病程越长，机体氧化和抗氧化系统平衡损坏越严重。结合临床上湿热为病的病程一般都会较长，而且往往缠绵难愈，这可能使机体长期处于高自由基状态，大大增加诱发癌变的可能。

2.2.3 肠道菌群失调 肠道菌群是机体不可或缺的组成部分，在机体健康状况下，肠道菌群可以始终保持平衡状态，从而使其在许多生命活动中发挥重要的作用，例如可以维持肠道生理功能、促进营养物质消化吸收、调节机体免疫等[29]。但如果机体所处的内外环境发生了变化，比如年龄、饮食生活习惯、肥胖、高脂血症等代谢性疾病以及抗生素滥用都会进一步引起菌群失调，从而可以引发多种疾病，其中结直肠癌的发生、发展与肠道菌群失调关系密切[30-31]。目前很多学者通过大量研究发现，各种胃肠道疾病的湿热证中，患者的肠道均存在一定程度的菌群失调。江月斐等[32]在探讨腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证肠道菌群的变化中，发现与健康人比较,湿热证患者肠杆菌、肠球菌明显增多(P<0.01)，双岐杆菌、乳杆菌、消化球菌明显减少(P<0.01)；酵母菌、拟杆菌无明显改变。付肖岩等[33]认为清热利湿型中药在治疗湿热证腹泻时同样可以进一步调节紊乱的肠道菌群。陈韵如[34]通过选取24例溃疡性结肠炎患者, 其中中医辨证为脾胃湿热证17 例, 脾气虚证7 例, 另选10 例正常人为对照组，运用TaqMan 荧光定量PCR技术, 对研究对象粪便标本中肠道菌群最重要代表菌一双歧杆菌和大肠杆菌的DNA进行荧光定量, 再通过比较各组间粪便标本中相应微生态检测指标的变化，发现湿热证患者粪便中的双歧杆菌含量明显低于脾气虚证及正常人组。

3 结语

现代研究发现，结肠干细胞(intestinal stem cell，ISC)是普遍认为存在于人体肠隐窝一些能够自发更新、分化的细胞。通过对一系列基因的调解，ISC在结肠自我更新及修复中有着重要作用，从而可以保持结肠的动态平衡，维持肠道粘膜的再生、分化和更新[35]，当结肠干细胞收到各种内外因素的影响会导致一系列的结肠基因突变。笔者认为无论是湿热产生的“湿热毒”，还是由其诱发的肠道炎性反应、氧化抗氧化系统失衡、肠道菌群失调等均会对肠隐窝微环境产生影响，湿热缠绵难愈，长此以往，致癌基因突变由缓慢的量变积累直到最终的质变，从而导致ISC进展为结肠癌干细胞，最终导致结直肠癌的发生。关于这一点笔者会作进一步深入探讨，以期可以为结直肠癌预防和治疗寻找新途径。