丙酸血症同胞2例诊断及误诊分析

吉学元*

（文山州人民医院儿科，云南 文山 663099）

1 病例报告

1.1 例1：患儿女，11个月，因半个月内反复抽搐5次于2012年10月第1次入院，入院查体：T 37.4 ℃，P 116次/分，R 28次/分，神志、精神状态、心肺腹及神经系统查体无异常发现。入院后血常规、肝肾功能、血气分析、头颅CT均无异常发现。脑电图示：局灶性痫样放电。后予“丙戊酸钠口服液”抗癫痫治疗，住院4 d后无抽搐出院。当年12月份，母亲带患儿“做客”，进食了些肉类后因“呕吐1 d，昏迷半天”第2次入院，入院查体：体温不升，P 156次/分，R 56次/分，血压50/35 mm Hg，深昏迷状，重度脱水征，全身皮肤干燥、弹性差、眼眶凹陷、口唇干燥、舌津液少，颜面、口唇苍白，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，无干湿啰音，心音低钝，未闻及心脏杂音，腹软，肝脾未触及肿大，四肢松软，肢端凉，入院随机血糖24 mmol/L，血常规示：WBC 26.2×109/L，N% 69.3%，L% 26%，Hb 122 g/L，PLT 430×109/L；尿分析示：酮体++++，动脉血气分析示：二氧化碳结合力4.6 mmol/L，碳酸氢根4.1 mmol/L，pH 7.04，葡萄糖21.9 mmol/L；血生化检查肝功能、肾功能、电解质、心肌酶无明显异常，二氧化碳结合力3.3 mmol/L，静脉血糖18.65 mmol/L，头颅CT示：双侧脑室旁脑白质浅淡低密度影，头颅MRI示：双侧小脑、双侧基底节区、双侧脑室片白质区多发异常信号影，脑电图无异常发现。糖尿病相关检查C肽、糖尿病自身抗体、胰岛细胞功能检查无明显异常。入院后积极扩容、补液、降糖、纠酸“头孢哌酮钠舒巴坦钠”抗感染等治疗，患儿入院6 h后血糖控制在7～9.3 mmol/L，神志转清，无再次呕吐，入院第2日患儿精神可，吃奶明显增多，尿量1000 mL/d左右，餐前血糖波动在7.8～11 mmol/L，餐后血糖6 mmol/L左右，复查血常规示：WBC 9.98×109/L，N% 86.6%，L% 10.2%，Hb 103 g/L，PLT 297×109/L；后患儿病情逐日好转，住院1周后尿酮已阴性，家长办理出院，出院后继续“丙戊酸钠口服液”口服抗癫痫治疗，出院当天下午昆明金域检验血串联质谱回报示：检测结果示：丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高，伴游离肉碱降低，提示甲基丙二酸血症或丙酸血症，留尿进行有机酸综合分析后诊断为：丙酸血症。其父母共同完善串联质谱检查，患儿父亲检出多种氨基酸缺乏，嘱低蛋白饮食并到上级医院进一步诊治。但因家庭原因，家长未遵医嘱执行。2013年6月患儿因咳嗽5 d、气促半天第3次入院，入院后查体：T 36.7 ℃，P 147次/分，R 38次/分，精神差，口唇苍白，呼吸深大，双肺闻及散在痰鸣音及少许干啰音，入院随机血糖5.7 mmol/L，血气分析示：pH 7.17，碳酸氢根5.5 mmol/L，剩余碱-20.7 mmol/L，入院后予吸氧、纠酸、抗感染等治疗，入院第2天患儿出现多次抽搐，后逐渐转入昏迷状态，血糖最高至18.3 mmol/L，血压最高至110/60 mm Hg，伴电解质紊乱，经积极降糖、调整补液、抗感染等治疗，患儿酸中毒表现难以完全纠正，且出现呕吐咖啡渣样物、呼吸不规则、深昏迷等表现，入院第3天家长签字放弃治疗出院后患儿死亡。

1.2 例2：患儿男，为例1小弟，6个月，因半天来抽搐2次于2014年12月入院，入院查体：T 37.9 ℃，P 152次/分，R 48次/分，神志清楚，精神稍差，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏，咽充血，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心腹及神经系统查体无异常发现，入院后血糖、血常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶、头颅CT、脑电图均无异常发现，血串联质谱示：丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值显著升高，提示甲基丙二酸血症或丙酸血症，鉴于患儿胞姐已明确诊断为丙酸血症及患儿病情稳定，建议减少蛋白摄入，补充维生素B12，定期随访。完善尿液有机酸综合分析并请省级专家会诊后诊断为：丙酸血症，建议停止鱼、蛋、肉、奶包括母乳在内的天然蛋白摄入，建议特殊奶粉（不含支链氨基酸奶粉）与部分母乳或奶粉按2∶1比例混合食用，蛋白摄入量2～2.5 g/（kg·d），补充生物素10～20 mg/d，纠正酸中毒，纠正高血氨等代谢紊乱，保证足够的水分和热卡，左卡尼汀1～2 g/d治疗。患儿出院后家长自行草药治疗（具体不详）抽搐仍时有反复，持续一段时间后近7个月无再次抽搐。2016年4月，家长带患儿“做客”过程中部分亲戚给患儿喂了些鱼、蛋类后，第2天即因“呕吐、精神萎靡”第2次入院治疗。入院查体：T 36.2 ℃，P 136次/分，R 38次/分，血压76/40 mm Hg，精神萎靡、重度脱水征，全身皮肤干燥、弹性差、眼眶明显凹陷、口唇干燥、无舌津液，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝，咽充血，双肺呼吸音粗，四肢松软，双膝反射、双下肢病理征均未引出，心腹查体无异常。入院后血气分析示：pH 7.48，PCO216 mm Hg，葡萄糖4.5 mmol/L，乳酸2.6 mmol/L，碳酸氢根12.4 mmol/L，剩余碱-10.1 mmol/L，降钙素原0.05 ng/mL，血脂示：胆固醇、三酰甘油轻度升高，血常规示：WBC 2.35×109/L，N% 20.1%，L% 74.4%，Hb 83.8 g/L，PLT 156×109/L；肝功能、肾功能、心肌酶无异常，入院后积极扩容、补液等治疗，患儿入院第2天脱水纠正，精神稍好转，入院第6天脱水纠正、复查血气、血生化示电解质、酸碱平衡紊乱完全纠正，病情明显好转出院，出院后家长遵从上次远程专家会诊建议喂养，患儿现无再次抽搐出现，随访智力、体格发育无明显异常。

2 讨 论

1961年Cbilds等首先报道1例婴儿具有发作性酮症酸中毒、蛋白质不耐受及血甘氨酸显著升高，当时命名为“酮性高甘氨酸血症”，后经分析证实为丙酸血症。临床特点是生后早期出现反复发作性酮性酸中毒，可伴中性粒细胞和血小板减少、严重智力低下和神经系统异常体征，根据生物素治疗效果可将本病分为生物素有效和无效两型[1]。

本病为常染色体隐性遗传。是丙酸分解代谢过程中的1种遗传性缺陷，由于丙酰辅酶A羧化酶缺乏，丙酰辅酶A不能进一步代谢，成为丙酸积留体内，并大量由尿排出。患者血、尿、脑脊液中丙酸均增多。患者对丙酰辅酶A前体-异亮、甲硫、苏氨酸以及蛋白质产生不耐受。另外，由于大量有机酸和辅酶A酯直接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ活性或抑制肝内N-乙酰谷氨酸合成，造成排氨障碍，产生高氨血症，抑制尿素生成。尿中有异常代谢产物，如丙酰甘氨酸、甲基柠檬酸、α羟丙酸、甲基巴豆酸、甲基巴豆酰甘氨酸等。丙酸代谢产物产生长链酮体，故有长链酮尿症。也可有高氨血症、低血糖症等代谢紊乱。即本病由于体内大量丙酰辅酶A、丙酸及其代谢产物异常蓄积，导致一系列生化与神经系统障碍[2]。据报道，本病发病率根据人种不同，发病率在1∶1000～1∶100000[3]。我国尚无相关报道。由于酶缺陷程度不同，临床表现差异较大，多数出生时正常，后逐渐出现呕吐、嗜睡、抽搐、肌张力异常、酮症或低血糖等表现，起病越早，病情越重，病死率越高[4]。而婴儿或幼儿开始起病者，多表现为喂养困难、发育落后、肌张力低下、抽搐等，常因感染、饥饿、发热、高蛋白饮食等原因诱发。因该类患者临床表现形式多样，无特异性体征或特点，以酮症酸中毒起病者与糖尿病患者的症状、体征及实验室检查结果存在重叠、交叉；喂养困难、发育落后、肌张力异常者与“脑性瘫痪”患者有时难以鉴别；而因感染诱发抽搐者往往可能首先考虑“中枢神经系统感染”，如无明确家族史，在基层医院，因本类患者不多，检查手段及临床经验有限，入院后该类患儿往往会“被糖尿病、被脑瘫或被颅内感染”。本文同胞2例中，姐姐一开始即被诊断为普通“癫痫”患者，予口服“丙戊酸钠口服液”治疗，而该药可能导致患儿体内产生更多酸性代谢产物，加重病情。跟本地处在边疆、既往未见过该类病例、临床医师知识面窄有关，而在弟弟发病后，因已总结了一些经验，经过查阅相关资料、请省级医院专家会诊等方式，积极帮助家长调整患儿饮食、加用生物素等治疗，取得了较好疗效。近年来，由于气相色谱/质谱联用分析有机酸检测技术的应用，大大提高了本病的早期诊断率。但因丙酸积聚亦可见于甲基丙二酸代谢缺陷患者，故酶活性测定才能最终确诊。患者白细胞或培养的成纤维细胞丙酰辅酶A羧化酶活性明显降低，为一般正常人的1%～15%，不能将C14标记的丙酸变为二氧化碳[5]。而随着现代医学技术的发展，更为先进的基因诊断技术已开始应用于产前检测，本病除了传统的饮食疗法、左旋肉碱促进酸性产物代谢、排泄及降血氨药物的使用外，肝移植也开始应用于临床。相信随着医疗技术的发展、本类病例报道的增多以及临床医师对本病的认识深入，今后更多患儿会得到更早的诊断及合理治疗。

总之，本病无显著临床特点，临床遇到抽搐、喂养困难、肌张力异常、酸中毒表现等患者时应注意排除此类患者。随着诊断技术的提高，临床发现病例年龄必然越来越小，为患儿的早治疗提供了机会，预后可能会得到根本性改善。而患儿预后取决于病理分型、诊断早晚与长期治疗三方面，为提高患儿的生存率、生活质量，基层医院可积极借助引进的第三方检查、诊断及治疗技术，提高本病的认识，做到早发现、早治疗。而随着发病机制及诊断、治疗的更深入研究，必将为本病患者提供更多、更有效的治疗方法。