丹参等5种中药对肝双向作用浅析

朱晓丽

(河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450000)

1 概述

肝病是全球9大致死疾病之一,而中草药具有明显的保肝护肝作用,现代药理学研究证实,一些中药可通过调节免疫,降低组织细胞中自由基,提高机体抗氧化能力,保持肝细胞膜完整,减缓肝细胞凋亡[1],在降低转氨酶、降低黄疸、抗肝纤维化及抗肝炎病毒方面,发挥着重要的保肝护肝作用。肝脏是人体药物代谢的重要器官,被喻为人体的一个解毒生物工厂,大多数药物都经肝脏代谢后被机体组织吸收。在长期临床应用中发现,一些保肝类中药,使用不当会引起一定的肝损伤作用。文献研究表明,临床常用的中药丹参、大黄、栀子、柴胡、石榴皮对肝具有双向作用,本文就其对肝脏的影响进行简单分析。

2 对肝具有双向作用的单味中药研究

2.1 丹参 丹参主归肝经血分,具有活血散瘀之功。现代药理学研究显示,丹参的主要活性成分丹参酮类、酚酸类等,在慢性肝病治疗中,对于保护肝脏有明显的作用[2]。随着丹参及其制剂在临床的大量应用,其对肝脏的损伤方面也逐渐被发现。

(1)丹参的保肝作用 丹参主要通过抗脂质过氧化,抑制炎性因子释放,控制炎症,促进肝细胞的分化和增殖,有效改善残缺肝脏的微循环,增加有效血流量,修复损伤肝细胞,改善肝功能[3];通过升高肝脏胶原酶的活性,促进纤维化肝脏胶原降解,抑制并逆转肝脏纤维化等,达到抗肝纤维化的作用[4];抑制肝细胞的生长和增殖,诱导肝细胞分化,防止肝肿瘤转移[5];丹参还可抑制血栓素B2(TXB2)升高,收缩血管,降低肝内胆汁淤积,起到消退黄疸的目的等[6]。

(2)丹参的肝损伤作用 丹参对肝功能的损害较少见,但也有一些报道。沈庆汉等[7]在临床中曾发现1例患者因使用含丹参的制剂1个月左右,出现乏力、巩膜黄染、黄疸等肝功能损伤;赵鸿等[7]发现1例患者因使用含有复方丹参注射液14 d,出现尿黄、皮肤轻度黄染、巩膜中度黄染等肝细胞损伤作用;陈仲康等[9]发现1位肝病患者服用中药汤剂14 d,该中药处方中含有丹参30 g,患者服药后出现肝区疼痛,并逐渐加剧,进而伴有四肢全身疼痛等不适症状,随后去除丹参,期间未服用其他药物,上述不适症状未再出现。

2.2 大黄 传统用药中大黄主要用于泻下、抗炎等,近年来大黄在保肝、利胆等方面应用也较多。由于大黄对肝组织具有双向调节作用,保肝利胆的同时具有潜在肝脏毒性。

(1)大黄的保肝作用 现代药理学研究显示,大黄能降低血清甘油三酯,抑制胰脂肪酶活性,减少机体组织对脂肪的吸收,降低胆固醇,减少脂肪肝的发生[10];通过改善微循环障碍,恢复机体组织细胞的正常代谢,促使肝细胞再生,用于治疗急慢性肝炎;通过促进胆汁分泌,收缩胆囊,松弛胆道括约肌,起到利胆退黄的作用;通过清热解毒、活血化瘀、攻下通里的作用,加速排泄滞留在肠道的病原菌毒素及肠源性有毒物质,使其吸收减少,降低肝病患者体内毒素血症对机体的损害,改善肝细胞的超微结构,调节肝细胞活性。李莉等[11]研究发现,唐古特大黄多糖可保护肝细胞线粒体及维持肝组织,对损伤的肝细胞有保护作用。

(2)大黄的肝损伤作用 不同炮制品和不同剂量的大黄,对肝脏有一定的损伤作用。王艳辉等[12]研究发现,小剂量熟大黄对受损动物肝脏具有显著的治疗作用,大剂量熟大黄对正常动物具有一定的肝毒性作用,而生大黄的肝损伤作用大于熟大黄。由于大黄对人体具有双向调节作用,有研究发现适量大黄可对肝脏和胰腺等病变有调整作用,对肝脏病变有防治作用,但过量的大黄可导致动物肝组织出现炎性细胞浸润,胆小管萎缩,致肝纤维化出现[13]。

2.3 柴胡 柴胡为疏肝解郁要药,现代药理学研究显示,柴胡皂苷为柴胡的主要活性成分,具有解热、抗病毒、抗肝纤维化、抗肿瘤等作用,其保肝作用效果突出[14]。而日本曾出现的“小柴胡事件”也从侧面印证了“柴胡劫肝阴”之说。

(1)柴胡的保肝作用 柴胡及其醋炙品均有保肝作用。柴胡醋制后,引药入肝,缓和其升散之性,增强疏肝止痛、利胆的功效,具有舒肝止痛作用;醋柴胡还能影响其他药物在肝脏组织的分布和药学的改变,具有肝脏引经的作用。研究发现,柴胡皂苷通过降低血浆总胆固醇,降低血脂,减轻实验小鼠的肝损伤,促进实验小鼠的肝脏脂质代谢,进而增强肝脏对毒性物质代谢能力[15];还可发挥自身免疫调节,促进活化肝星状细胞凋亡,促进肝细胞增殖,使肝细胞内DNA含量增加,起到对抗肝纤维化的作用,减轻和对抗肝损伤作用[16]。

(2)柴胡的肝损伤作用 对于“柴胡劫肝阴”之说,孙蓉等[17]通过大量实验初步发现,大剂量柴胡可使实验大鼠的谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)明显升高,碱性磷酸酶(ALP)也略有升高,肝功能指标改变的同时肝细胞器质性也发生病变,出现以肝细胞脂肪变性为主的肝损伤;其进一步实验还发现,给予不同剂量的柴胡总皂苷,大鼠的肝细胞出现嗜酸性变化、玻璃样变化和炎性浸润、肝细胞坏死等,使大鼠正常肝小叶结构破坏,假小叶形成。

2.4 栀子 栀子为传统的护肝中药,现代药理学研究表明,以栀子苷为主的环烯醚萜类和藏红花苷类等化合物是栀子的主要活性成分,具有保肝利胆、镇静、降压、消炎等多种药理作用[18]。但随着对栀子研究的深入,发现其在保肝利胆的同时,肝毒性逐渐被报道,临床应用时应引起足够的重视。

(1)栀子的保肝作用 栀子苷对肝脏有靶向性,能增加肝内胆汁流量,降低胆汁内胆固醇的含量,预防肝细胞损伤,具有保肝利胆作用。孙旭群等[19]通过对正常大鼠和肝损伤大鼠进行一定时间内胆汁排泌量、胆固醇、总胆红素等影响实验,发现不同浓度的栀子苷均能明显促进两种大鼠胆汁排泌量,尤其是剂量在0.2～1.6 g的实验剂量范围内,有显著的利胆作用。付田等[20]给予急性酒精性肝损伤小鼠不同剂量的京尼平苷,发现京尼平苷能降低酒精性肝损伤小鼠血清中AST、ALT等肝功能生化指标,并改善肝脏组织的病理变化。

(2)栀子的肝损伤作用 不同剂量的栀子对肝脏作用不同,高剂量的栀子会对肝脏产生毒性作用,如肝细胞肥大,小叶间胆管增生及炎症细胞浸润等不同程度病变,严重者肝功能出现明显异常[21]。2015版《中华人民共和国药典》规定的栀子用量为3～9 g,若长期大量服用超过30 g甚至更高剂量栀子,可能会出现肝损伤。

2.5 石榴皮 石榴皮具有涩肠止泻、杀虫、收敛止血等功能,其临床应用也越来越广泛,尤其在对肝脏的影响方面。

(1)石榴皮的保肝作用 石榴皮保肝的主要活性成分为鞣质类,石榴皮鞣质能直接杀灭体外乙型肝炎病毒 (HBV),明显减弱病毒的复制能力,起到保护肝细胞的作用[22];石榴皮还可通过对非酒精性脂肪肝病的某几个基因进行高表达调控作用,升高肝外组织脂蛋白脂肪酶活性,避免甘油三酯在肝内过度蓄积,并增强肝细胞的抗氧化应激能力及维持线粒体功能的稳定,维持肝细胞的正常代谢,降低血液中游离脂肪酸含量,缓解胰岛素抵抗,抑制非酒精性脂肪肝病的形成[23]。不同剂量的石榴皮提取物,对因糖尿病引发的大鼠肝脏损伤,可在降低血糖的同时,提高肝脏抗氧化酶活性,抑制其脂质过氧化反应,具有保护肝细胞免疫功能的作用[24]。

(2)石榴皮的肝损伤作用 石榴皮剂量使用不当,可引起一定的肝损伤作用。大剂量的石榴皮鞣质一次性服用时可造成肝脏损伤甚至坏死;石榴皮中的水解单宁,可直接致肝脏毒性[25]。

3 小结

由于中药复杂的化学成分及药理活性,使部分药物具有双重调节作用,在治疗疾病的同时亦有毒副作用,可谓“是药三分毒”。临床使用时,多因辨证施治不当,剂量及用法不规范,中西药联合不合理[26],加工炮制不当,配伍不合理,患者依从性差等诸多因素,致使中药不合理应用现象较多,引发药物的不良反应甚至出现毒副作用。关于其肝毒性的具体成分、作用靶点,毒性机制和毒代动力学等正在深入研究。虽然一些研究只是体现在动物实验上,也有个别典型案例,但是临床应用此类药物保肝护肝的同时,肝损伤方面也应引起足够的重视。笔者对以上5种中药对肝双向作用简要分析,希望为临床安全合理的使用保肝类中药提供参考。