肥胖相关性肾小球病诊治进展

温 蕊，周广宇，赵圆圆，郭建蕾

(吉林大学中日联谊医院 肾病内科，吉林 长春130033)

肥胖相关性肾小球病(ORG)发病率随超重及肥胖人群增加而逐年上升，其发病可能与肥胖引起的血流动力学改变、RAAS激活、胰岛素抵抗、脂质异常沉积、炎症相关，进一步导致线粒体氧化应激和细胞因子异常分泌，促进ORG进展。临床上主要表现为缓慢进展的蛋白尿，伴或不伴血尿、肾功能异常，治疗方法包括减轻体质量、药物和手术治疗。ORG临床表现不典型且具体发病机制尚未完全明确，对其症状早期识别并针对可能的发病机制积极干预，对于预防不良临床后果具有重要意义。

1 ORG流行病学现状

随着人们生活水平提高，饮食习惯随之改变，超重和肥胖人群在全世界人口中所占比例增长迅速，在1978-2013年间，全球范围内成年男性中超重和肥胖人口比例从28.8%上升至36.9%，女性则从29.8%上升至38.0%[1]。到了2030年，预计全球超重人群将逾20亿[2]。肥胖引起的肾损害在1974年首次由Weisinger 等[3]报道，此后陆续有研究明确肾小球肥大、局灶节段性肾小球硬化与肥胖有特定相关性[4-6]。Kambham等[7]于2001年将此病变正式命名为肥胖相关性肾小球病(ORG)，且经统计后发现ORG发病率由 1986-1990 年的 0.2% 上升至 1996-2000 年的 2.0% 。2001-2015年美国ORG检出率则进一步增加至2.7%[8]。在我国，陈慧梅等[9]对2002年2月至2006年11月中在南京大学医学院肾脏病研究所进行的10093例肾活检标本采集中，有90个活检标本呈ORG表现(约占总统计量的0.89%)，5年间ORG发病率从0.62%上升到1.0%。可见，近年ORG发病率增长迅速，需引起重视。

2 ORG中肥胖的诊断

WHO主要通过BMI值判定肥胖。成人BMI 18.5-24.9 kg/m2为正常体质量，25-29.9为超重，30-34.9为Ⅰ度肥胖，35-39.9为 Ⅱ度肥胖，≥40为Ⅲ度肥胖。但BMI在肥胖的判定中可受到性别，种族，年龄和健康状况等可影响肌肉质量的因素干扰[10]，故不能完全反映体脂分布的差异。根据体脂分布部位的不同，将肥胖分为腹型肥胖和外周型肥胖。陈慧梅等[11]研究明确了在中国人群中，腹型肥胖是肥胖引起肾损害的独立危险因素。中国人有总体脂不多但易在腹腔内积聚的倾向，故积极防治腹型肥胖是降低疾病风险的重要举措。

反映腹型肥胖的指标主要有腰围(WC)，腰臀比(WHR)，腰身比(WHtR)，锥削度指数(CI)，内脏脂肪分布(eVAT)等。WC较WHR更能有效反映腹部脂肪的分布情况，且于非透析和已透析的慢性肾脏病(CKD)患者中，WC比年龄、BMI、WHR在评估死亡风险及其他不良临床后果中均具有显著优势[12]。在亚太地区，建议男性WC>90 cm，女性WC>80 cm作为肥胖的标准。国内有研究建议我国女性WC>85 cm为较合适的标准[13]。CI、eVAI作为两种新型测量指标，其应用需考虑计算繁琐、器械昂贵和电离辐射等因素，且对于公众肥胖信息采集的难度较大。WC等测量方式简便，但需考虑人为操作误差的影响。因此，需根据临床或科研需要合理选择。

3 ORG发病机制

肥胖造成脂质过多沉积于肾脏内，直接引起肾脏损伤，而由肥胖所引发全身性疾病如高血压、胰岛素抵抗等也可能间接参与了ORG发病发展。因此，ORG发病机制复杂，诱因众多，目前尚未被完全明确，而已知可能的致病机制如下。

3.1 肾脏血流动力学改变

超重及肥胖时肾脏血流灌注增加，继而造成以入球小动脉为主的肾脏血管扩张，引起肾小球高灌注、高滤过和高血压。肾脏超滤可直接对足细胞施加高流体剪切应力，引起足细胞肥大。肾小球高血压则可刺激足细胞内转化生长因子β1(TGF-β1)显著表达，后者活性增强加速足细胞凋亡，致其自基底膜脱落。以上改变共同作用使肾小球滤过屏障受损，产生蛋白尿。Cortes等[14]研究表明肾小球内压力急剧增加可进一步刺激胶原蛋白IV等系膜基质产生，促进肾小球硬化及纤维化。肥胖也可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，致肾血管压力升高 ，肾小球硬化和纤维化。因此，对肥胖进行早期干预可改善肾脏“三高”，对延缓ORG进展具有重要意义。

3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活

脂肪组织可产生RAAS系统的所有组成成分。肥胖者脂肪组织显著增加，后者释放大量血管紧张素原后激活RAAS系统，合成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮。一方面，血管紧张素Ⅱ使肾血管收缩(出球小动脉为主)，致肾小球内压升高，肾脏超滤。另一方面，血管紧张素Ⅱ通过激活管腔内Na+-H+交换体和基底膜上的Na+-K+-ATP酶，或直接作用于盐皮质激素受体，共同促进Na+重吸收，Na+重吸收增加激活管-球反馈，致肾小球滤过率升高，肾脏超滤，肾脏损伤[15]。最新研究表明[16]高浓度醛固酮可使足细胞相关分子(包括肾素蛋白，足细胞脂质体，肾小球足突细胞膜黏蛋白和足细胞标记蛋白)的mRNA和蛋白表达显着降低，进而激活足细胞中Wnt / β-catenin信号通路参与ORG的发病，Dickkopf相关蛋白1(DKK1)作为Wnt /β-catenin信号通路的抑制剂，可能降低醛固酮过量对足细胞相关分子表达的影响，保护肾脏功能。

3.3 胰岛素抵抗

肥胖患者多伴胰岛素抵抗，高胰岛素血症往往继发于胰岛素抵抗。胰岛素可通过PI3K/Akt信号通路致NO合成增加，进而使血管舒张，血流量增加，引起超滤[17]。高胰岛素血症则通过诱导机体氧化应激，促使多种细胞因子如胰岛素样生长因子1(IGF-1)、TGF-β1合成增加，致内皮细胞和系膜细胞增殖，细胞外基质增加，肾脏纤维化。因此，胰岛素抵抗不仅造成肾脏血流动力学改变，还可诱导氧化应激直接引起肾脏损伤，故恢复胰岛素敏感性可能作为延缓疾病进展的主要治疗措施。

3.4 慢性炎症

肥胖者体内多处于慢性微炎症状态，因脂肪组织作为人体内最大的内分泌器官可释放多种炎症因子，包括白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1 (IL-1)、C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化因子1(MCP-1)等。上述炎症因子可能通过损伤血管内皮、促进系膜基质沉积和诱发胰岛素抵抗等引起肾脏结构及功能异常。近年的研究强调了炎症小体在肾脏疾病中的广泛作用，其中，NLRP3炎性体激活后可诱导IL-1β和IL-18过表达，引起肾小管间质炎症。在动物实验中，NLRP3除参与急性肾损伤及CKD的发病外，也可促进Th17和Th1细胞发育引起自身免疫性肾病[18]。最新研究显示NLRP3在Ang II诱导的足细胞损伤和线粒体功能障碍中发挥重要作用[19]。因此，抑制炎性因子及NLRP3炎性体的活化可为延缓ORG发生、发展及治疗提供新的思路。

3.5 脂质沉积

肥胖患者中过多脂质沉积于肾脏。一方面，过量的脂肪负荷压迫肾周组织血管，肾组织缺血致结构改变。当脂质沉积于肾小球内皮细胞内时，致TGF-β和血管内皮生长因子(VEGF)过表达，肾小球系膜基质增加，肾小球硬化。另一方面，肥胖状态下机体产生大量游离脂肪酸，后者产生的脂毒性与低脂联素、高瘦素血症以及炎症因子的共同作用，降低了线粒体对脂肪酸氧化效率，致细胞内游离脂肪酸及其代谢产物过度累积，活性氧增加，进一步引发细胞内氧化应激、炎症等不良后果，致细胞坏死、凋亡。

3.6 线粒体损伤

线粒体内脂肪酸β-氧化是肾脏三磷酸腺苷(ATP)的主要来源。肥胖时肾脏脂质过量沉积，导致包括小管上皮细胞，足细胞和肾小球内皮细胞中线粒体体积减小，嵴膜损失，基质密度降低。同时，脂质沉积，脂质过氧化使线粒体内活性氧(ROS)产生增多，致心磷脂减少，进而引起细胞内氧化应激，细胞凋亡。因此，线粒体损伤后降低了线粒体内脂肪酸β-氧化的效率，进一步加重细胞内脂质沉积。最新研究提示[20]肥胖诱导线粒体功能障碍可能是通过上调线粒体结构和功能相关的miRNA表达来实现的。Szeto等[21]通过实验证明用SS-31(一种保护线粒体免受氧化损伤的肽)处理高脂肪饮食(HFD)喂养小鼠后，可减轻肥胖对肾脏产生的病理学影响，包括炎症和脂质累积。同时，SS-31还可以减轻足细胞中内质网氧化应激，保护并维持足细胞功能。Eirin等[22]通过应用ELAM(线粒体心磷脂靶向肽)处理HFD诱导的代谢综合征(MetS)动物模型，提取并观察其肾髓质细胞线粒体后，证明ELAM可以防止线粒体内心磷脂丢失，减轻脂质过氧化，从而改善线粒体功能。最新研究表明[23]ELAM也可提高MetS动物肾脏管周毛细血管内皮细胞中线粒体密度和心磷脂含量，从而改善微血管重塑，保护肾血管内皮功能。

因此，在ORG发病中，炎症、脂质沉积及线粒体损伤既可各自发挥作用，又可相互影响，互为因果。脂质沉积可引起细胞内炎症和活性氧产生，这反过来导致线粒体的氧化应激损伤，线粒体作为细胞内脂质氧化的位点，其损伤后又可加重脂质沉积，形成恶性循环。

3.7 脂肪因子失调

脂肪组织分泌的细胞因子称为脂肪因子。肾脏是这些生物活性物质的主要清除场所，也是靶器官。除上文已述的IL-6、IL-1、TNF-α、CRP及MCP-1外，还包括脂联素、瘦素、内脂素、抵抗素。它们可通过不同机制促进ORG的发生发展。

脂联素来源于脂肪组织，具有抗动脉粥样硬化和抗炎作用，亦可通过抑制血管内皮细胞间黏附因子1(ICAM-1)表达来抑制微血管损伤，保护肾脏功能。肥胖患者体内脂联素水平降低，与体重指数(BMI)和肾功能呈负相关[24]。肥胖者血清瘦素水平增加。在肾脏中，瘦素可与肾小球内皮细胞、系膜细胞上的瘦素受体结合，刺激TGF-β1高表达，致Ⅳ型胶原蛋白合成增加，引起肾小球硬化[25]。瘦素也可激活交感神经系统，引起肾脏血流动力学变化，最终导致ORG发病[26]。内脂素在内脏脂肪组织中含量丰富。肥胖可引起内脂素水平升高，其可诱导促炎因子及其前体分子如Ⅰ型胶原，纤溶酶原激活物抑制剂1和TGF-β分泌增加[27]，引起肾组织纤维化。抵抗素主要由内脏脂肪组织内的巨噬细胞分泌，除可增强胰岛素抵抗外，它还能促进IL-6、TNF-α等过表达引起炎症反应，并诱导细胞粘附分子和内皮素表达参与血管内皮损伤[28]。

4 ORG病理类型

ORG有两种病理形态，其一为肥胖相关性肾小球肥大(OB-GM)，光镜下仅表现为单纯肾小球体积肥大，无球性或节段性肾小球硬化，系膜基质轻度增加，小动脉正常或呈轻-中度玻璃样变，肾小管及间质病变较轻，免疫荧光常阴性。其二为肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化(OB-FSGS)，除肾小球体积增大外，肾小球基底膜可增厚，并同时伴有FSGS，系膜细胞及基质增生，肾小管萎缩、肾间质纤维化，动脉常呈轻-中度乃至重度的透明变性。免疫荧光可见IgM和C3呈节段性沉积于病变肾小球上。电镜下二者表现均较轻微，OB-FSGS可见不同程度的节段性足突融合，但比原发性FSGS轻。

5 ORG临床表现

ORG最常见的临床表现为蛋白尿，患者早期仅有微量白蛋白尿伴GFR轻度升高，随病情进展逐渐出现以中分子蛋白为主的显性蛋白尿。多数患者尿蛋白<3.5 g/d，约30%患者可达肾病综合征蛋白尿(>3.5 g/d)，即便如此也不伴低蛋白血症、水肿和高脂血症等肾病综合征其他表现。ORG由于缺乏典型临床症状，已发生蛋白尿的肥胖人群可逾多年未察觉，其就诊时可能已存在肾功能不全。除蛋白尿外，约14%患者可合并镜下血尿，少部分可缓慢进展至终末期肾衰

6 预防及治疗策略

因ORG发病机制尚未完全明确，故治疗关键在于早期识别肾损害表现，积极预防，并针对不同机制治疗以延缓疾病进展。

6.1 减轻体质量

减肥仍然是治疗的基石，首先考虑饮食管理、运动干预。减肥可改善肥胖引起的肾脏超滤[29]，并使ORG患者尿蛋白减少30-50%[30]。但患者通常对饮食和运动疗法依从性较差，极大降低了治疗效果。因此，减重虽能使ORG的某些症状转归，药物治疗在延缓疾病进展方面同样不可或缺。

6.2 药物治疗

RAAS系统抑制剂 ORG患者中RAAS系统激活，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)可抑制AngII生成，进而舒张出球小动脉，降低肾小球内压，减轻蛋白尿。ACEI/ARB还可增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢，抑制脂质过氧化，延缓肾脏病进展。

减重药物 包括中枢性减重药安非拉酮、芬特明，二者通过抑制去甲肾上腺素和多巴胺再摄取来抑制食欲及诱导饱腹感；肠道胰酶抑制剂奥利司他，其减少膳食中脂肪吸收，未吸收的则随大便排出，达到减重目的。胰高糖素样肽 1(GLP-1)类似物属兼有减重作用的降糖药物，包括艾塞那肽、利拉鲁肽，其控制血糖的同时又作用于下丘脑GLP-1受体，抑制食欲，使体重减轻。其对足细胞亦有保护作用，最新研究表明[31]，GLP-1类似物通过抑制足细胞的过度自噬，从而延缓ORG进展。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(依帕列净、达格列净)在减重和肾脏保护方面已成为研究热点，其通过增强葡萄糖排出使体重减轻，改善胰岛素抵抗，并通过抑制肾脏葡萄糖重吸收降低血压，恢复肾脏正常的血流动力学。但SGLT2抑制剂在非糖尿病性肥胖相关肾病中的作用仍未完全明确，值得进一步研究[32]。

胰岛素增敏剂 二甲双胍及噻唑烷二酮类药物除可减轻胰岛素抵抗和改善血脂谱外，二甲双胍还可抑制肾脏TNF-α的表达，改善肾纤维化[33]，噻唑烷二酮类药物也能升高血清脂联素水平，进而减轻蛋白尿，保护肾功能[34]。减重药物虽疗效显著，但需警惕其副作用，中枢类药物可能使血压升高、心率加快，奥利司他能导致脂肪泻、脂溶性维生素缺乏，而肾功能不全时二甲双胍易在体内蓄积引起乳酸酸中毒，因此，需根据情况谨慎应用。

其他药物 线粒体抗氧化剂(SS-31、ELAM)等对于肾脏的保护作用，上文中已提及，此处不再赘述。而近年来，肥胖患者中肠道菌群失调被认为可能参与胰岛素抵抗的发病，并引起CKD相关炎症[35]，应用益生菌包括双歧杆菌，乳杆菌和链球菌等治疗，可能延缓CKD进展[36]。上述药物治疗肾脏病的效用仍处动物实验阶段，仍需更多相关研究来评估此类药物在人类治疗中的安全性和有效性。

6.3 手术治疗

对于严重肥胖或药物治疗无效者，减肥手术不失为一种有效的手段。Chang等[37]研究发现行Roux-en-Y胃旁路术可使eGFR小于90 ml/min，1.73 m2患者eGFR下降风险性降低58%，血肌酐升高或进展为ESRD风险降低57%。Imam等[38]研究发现在平均eGFR为48 ml/min·1.73m2的3、4期CKD患者中，接受减肥手术者随访3年内eGFR较对照组高9.8 ml/min·1.73m2。这些研究提供了有力证据表明减肥手术能延缓肾脏病进展，甚至可以改善终末期CKD患者的肾功能。但减肥手术后需短期内控制饮食，不除外造成部分终末期CKD患者营养不良可能，因此术前需权衡利弊，充分评估，预防并发症。

ORG随着肥胖率的增加而增加，尽管肾脏血流动力学改变、RAAS系统激活、激素和细胞因子作用、炎症以及肾脏细胞脂质沉积、线粒体损伤等均可能导致肾脏损伤，但其具体发病机制尚未完全明了，因此目前首要任务是针对上述可能的发病机制及诱因给予相应治疗以延缓肾功能恶化。益生菌的应用对于恢复肠道环境稳定效用受到日益关注。线粒体抗氧化剂对于肾脏炎症、氧化应激、纤维化的调节作用也得到广泛认可。上述药物在人类治疗中的安全性和有效性仍有待证明，需进一步探索以指导临床治疗。考虑ORG缺乏典型临床表现，因此在未来工作中，对其早期识别，早期诊断和积极预防有利于预测ORG高风险人群，延缓ORG进展。