黏蛋白2异常表达与黏液性癌发生发展的研究进展

王晓晖,朱 彦,阚 宁,李时孟

(1.吉林大学校医院,吉林 长春130012；2.吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033)

肿瘤在全球的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。2012年约820万患者死于肿瘤[1],2015年世界卫生组织的统计数据显示肿瘤致死人数已增加至880万。由于肿瘤患者预后不良,肿瘤的治疗方法也在不断改进。目前在肿瘤的治疗中越来越提倡个体化治疗,这也使得肿瘤的亚型分类更加受到关注。黏液性腺癌是腺癌的一种亚型,其肿瘤组织中至少有一半体积是由细胞外黏蛋白构成。黏液性腺癌的发生主要与黏蛋白的异常表达、染色体的不稳定性、微卫星结构的不稳定性以及CpG岛的超甲基化相关联。随着对肿瘤发生机制探索的不断深入,患者分子标志物的表达情况已成为临床决策中的重要组成部分。黏蛋白(Mucins,MUCs)广泛地存在于管腔器官的上皮细胞中,是一类高分量的糖蛋白,黏蛋白家族共包括21个成员,其中黏蛋白2(Mucin 2,MUC2)是一种分泌型黏蛋白[2]。本文就MUC2在不同黏液性肿瘤中的表达以及相关的机制做一综述。

1 MUC2的概述

MUC2的基因位于染色体11p15.5上,是1989年从小肠黏膜的cDNA表达文库中克隆获得的,其特点是核心肽区域包含丝氨酸和苏氨酸不规则重复序列,主要作用为调节小肠杯状细胞分泌黏蛋白[3,4]。分泌型蛋白在转录翻译后会发生不同的修饰,O-糖基化是黏蛋白的常见修饰方式。分泌的MUC2二聚体会在运输到高尔基体期间发生O-糖基化,使其发生质量转移[5],从而在宿主-微生物群的相互作用中发挥重要作用。生理情况下,MUC2表达分泌的黏蛋白可在结直肠表面形成一层保护屏障,抵抗各种病原微生物以及有害物质的侵害[6]。病理情况下,黏液性腺癌多伴有MUC2的高表达,说明其异常表达参与细胞的分化和肿瘤的发生发展。

2 MUC2与黏液性肿瘤的关联

2.1 黏液性结直肠癌

结直肠癌中有10%-15%的病例为黏液性腺癌,多为结肠近端的高分期病例[7,8]。与非黏液性腺癌相比,其更易转移,对辅助化疗多不敏感[9-12]。Weiss等的研究表明MUC2在结直肠癌中下调表达[13],Hanski等的研究发现在非黏液性结直肠癌中,MUC2的mRNA也是呈低水平表达的[14]。然而,在结直肠黏液性腺癌中MUC2却是上调表达的,MUC2的过表达也是该类肿瘤含有丰富黏液的原因之一[15-17]。Matsuda等的研究也证实了MUC2在黏液性腺癌与非黏液性腺癌中的表达水平不一致,该研究用免疫组化技术检测86例结直肠癌组织标本中数目可变串联重复序列(Variable Number of Tandem Repeats,VNTR )的表达情况,结果表明MUC2在非液黏性腺癌中阴性表达,而在黏液癌中为阳性表达[18]。Li等的meta分析纳入了14篇文献,对1558名结直肠癌患者进行分析,结果表明MUC2高表达是黏液性腺癌发生的危险因素[19]。MUC2是第一个被发现且用于区分黏液性腺癌与非黏液性腺癌的肿瘤标志物,其在黏液性腺癌中的作用机制可能与MUC2基因启动子的低甲基化相关[20]。此外,MUC2的功能也受p53基因的调控,p53在MUC2的启动子中有2个结合位点,可调节MUC2的表达活性[21]。

2.2 胃黏液腺癌

胃黏液腺癌是WHO胃癌分型的五种亚型之一,约有2%-5%的患者属于该病理分型[22-24]。与非黏液性腺癌相比,胃黏液性腺癌通常属于高分期,且预后不良[22,23,25]。MUC2在正常胃黏膜上不表达,Babu等的研究发现在萎缩性胃炎中,MUC2的表达也为阴性,但在肠上皮化生组织的杯状细胞中可检测到其表达[26]。胃黏液腺癌多伴有MUC2的过表达[27,28],同时幽门螺杆菌感染也可致MUC2的异常表达,Perrais等的研究发现与幽门螺杆菌共培养的胃癌细胞系KATO-III中,MUC2的mRNA高水平表达,说明胃癌中幽门螺杆菌感染可调控MUC2的转录水平[29]。

2.3 黏液非囊性胰腺癌

黏液非囊性胰腺癌是导管腺癌的一种特殊类型,通常被归类于胶体癌当中。该亚型在临床中并不常见,几乎均起源于导管内乳头状黏液性肿瘤(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm,IPMN)。研究表明MUC2在正常胰腺组织、胰腺腺管内上皮瘤、黏液性囊性肿瘤以及胰腺导管腺癌中均不表达[30-33]。然而,Horinouchi等的研究发现在肠型导管内乳头状黏液性癌的主胰管中可检测到MUC2的表达,伴有MUC2高表达的肿瘤侵袭性更强,更易发生转移[34]。在胃型导管内乳头状黏液性癌的研究中发现,MUC2表达缺失的肿瘤恶性度相对较低[35]。

2.4 乳腺黏液癌

乳腺癌中约有7%的病例为乳腺黏液癌,具有丰富的细胞外黏液。乳腺黏液癌分为单纯黏液癌和混合变异黏液癌两种类型。在单纯黏纯液癌中,黏液量可高达90%以上,该类肿瘤预后较好,多伴有MUC2上调表达,Matsukita等的研究发现大量分泌的黏液减弱了肿瘤的侵袭能力,这也可能是该类肿瘤预后较好的原因之一[36]。而混合型黏液腺癌通常具有与浸润性导管癌相似的免疫表型,由于具有向黏液和微乳头结构双向分化的特点,被称为乳腺黏液微乳头状癌(Mucinous Carcinomas with Micropapillary Pattern,MUMPC),该类肿瘤较黏液癌更易发生淋巴结转移,预后较差[37,38]。故这两类肿瘤的鉴别显得尤为重要,而MUC2能否成为鉴别诊断的分子标志物还有待进一步的研究。

2.5 卵巢黏液癌

卵巢肿瘤中约有10%-20%的肿瘤为黏液性肿瘤,与肠道黏液癌定义不同,卵巢黏液癌是指细胞内或细胞外有黏液存在,并不明确限制黏液量的多少。有研究证明MUC2的异常表达参与卵巢黏液癌的发生发展,免疫组化方法印证了MUC2在黏液癌组织中的表达水平较癌旁组织和良性肿物中明显增高[39,40]。

3 展望

随着个性化医疗时代的到来,对肿瘤亚型的分类以及肿瘤发生机制的研究日益深入。黏液性癌由于其发生机制和临床预后与其他肿瘤亚型不同也越来越受到关注。MUC2过表达可导致黏蛋白大量分泌,是黏液性癌的重要分子标志物,也是该类肿瘤预后的标志物。但是MUC2的异常表达并不是引发黏液性癌的唯一因素,其他分子标志物的突变和异常表达,以及分子间的相互作用机制还需要进一步的研究和探索。此外,MUC2可否用于黏液性癌的治疗靶点也有待于进一步的研究。