卵巢黏液性癌诊治的研究进展

刘梦然，张 岩

(北京大学第一医院，北京 100034)

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，病死率居女性生殖系统肿瘤第一位。卵巢黏液性癌(mucinous ovarian cancer，MOC)是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)的一种病理类型，其临床表现、生物学行为、分子机制、对治疗的反应及预后与其他类型的卵巢上皮性癌存在诸多不同，值得关注，现对其诊治研究进展进行综述。

1 病理特点

2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类[1]中，将上皮性卵巢癌分为5种病理类型：高级别浆液性癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)，低级别浆液性癌，透明细胞癌，子宫内膜样癌和中肾管样腺癌。2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类[2]中，卵巢浆黏液性癌是一种独立的病理类型。鉴于卵巢浆黏液性癌的形态学及生物学行为与卵巢子宫内膜样癌具有一定的相似性，第5版中将卵巢浆黏液性癌归为卵巢子宫内膜样癌的一种特殊亚型。Kurman等[3]曾提出卵巢癌的二分类模型，根据临床病理表现和分子特征，将上皮性卵巢癌分为Ⅰ型和Ⅱ型：Ⅰ型约占EOC的10%，主要包括内膜样癌(包括浆黏液性癌亚型)，透明细胞癌和低级别浆液性癌，当病灶局限于卵巢时，预后较好，但由于对化疗不敏感，晚期病例预后差；Ⅱ型约占90%，主要是高级别浆液性癌，该类型侵袭性强，疾病进展快，大多数病例发现时即为晚期，大部分对化疗敏感，但易复发。

人体正常的黏液性上皮细胞有3种组织类型：胃型、子宫颈内膜型和肠型，在正常卵巢组织中并没有分泌黏液的细胞。关于卵巢黏液性癌的组织学起源，有几种理论学说：卵巢表面上皮或皮质包涵体囊肿衬里细胞的黏液性化生、输卵管-腹膜交界处的移行细胞黏液性化生、卵巢畸胎瘤转化演变、子宫内膜异位症相关的子宫颈内膜或苗勒管黏液性肿瘤，通过各种方式形成的卵巢黏液性良性肿瘤，逐步恶变，发展为卵巢黏液性交界性肿瘤和卵巢黏液性癌[4]。

卵巢黏液性癌最常见的基因突变是KRAS。Lee等[5]研究发现，KRAS突变在正常卵巢组织、卵巢黏液性交界性肿瘤和卵巢黏液性癌中的发生率分别为0%、57%和76%，提示这一基因可能与卵巢黏液性恶变相关。人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因突变在黏液性卵巢癌中也较常见，发生率约为26.1%～31.2%[6]。卵巢高级别浆液性癌最常见的基因突变是TP53，发生率约为99%，然而在卵巢黏液性癌中，只有49%有TP53突变。乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变约占卵巢高级别浆液性癌的25%，但卵巢黏液性癌中几乎没有这一突变[7]。

根据病理特征，卵巢黏液性肿瘤可以分为非侵袭性(上皮内)、交界性和侵袭性，侵袭性肿瘤即为卵巢黏液性癌，在同一患者的病理中，良性、交界性和恶性成分可同时存在，提示卵巢黏液性癌的发生可能是逐步形成的。根据其生长方式，卵巢黏液性癌可分为膨胀型(expansile subtype)和浸润型(infiltrative subtype)[2]。膨胀型没有破坏性的间质浸润，但具有汇合或复杂的恶性腺体(背靠背腺体)，伴或不伴微小间质浸润(面积>10mm2或两个径线上深度>3mm)。浸润型表现为腺体、细胞簇或单个细胞形式的间质浸润。相比于膨胀型黏液性卵巢癌，浸润型黏液性卵巢癌淋巴结转移率更高，分期更晚，复发率更高，预后更差[8]。

2 临床特点

卵巢黏液性癌的发病率并不高，近年研究显示，原发性卵巢黏液性癌仅占上皮性卵巢癌的2%～3%[9]。既往报道中的卵巢黏液性癌，有部分为转移性癌或卵巢黏液性交界性肿瘤。卵巢黏液性癌患者的平均发病年龄为45岁，与高级别浆液性癌相比较为年轻[2]。在发病的危险因素方面，卵巢黏液性癌与高级别浆液性癌存在区别。目前研究提示，吸烟会增加卵巢黏液性癌的发病风险，其他危险因素，包括月经初潮早、绝经晚、未生育、未哺乳、肥胖等，被认为与卵巢高级别浆液性癌的发病相关，但与卵巢黏液性癌关联不大[10]。

早期卵巢黏液性癌患者大多无明显症状，晚期可出现腹胀、腹痛、纳差、消瘦等，与其他病理类型卵巢癌无明显区别。诊断卵巢黏液性癌需除外其他器官转移，常见的转移来源包括胃肠道、胰腺、宫颈、乳腺、子宫体等，需仔细评估这些器官系统。原发性卵巢黏液性癌大多表现为单侧体积较大的囊实性肿物，直径多为10～15cm，相比之下，转移性卵巢黏液性癌多为双侧。此外，免疫组化染色也有提示作用，原发性卵巢黏液性癌大多为CK7(+)、PAX8(+)，转移性癌多为CK7(-)、PAX8(-)[11]。卵巢黏液性癌早期病例所占比例较高，54%～80%为I期，相比之下，卵巢浆液性癌I期病例仅占11%[12]。血清肿瘤标记物中，血清癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)对于卵巢黏液性癌的特异性并不强，血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是卵巢黏液性癌特异性最强的肿瘤标记物，此外，血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)在40%的卵巢黏液性癌中升高[13]。

早期卵巢黏液性癌的预后较好，晚期病例相比于同期别其他病理类型的卵巢癌预后更差。Schiavone等[12]的一项大规模回顾性研究中，共纳入了包括4811例卵巢黏液性癌在内的40571例各种病理类型的卵巢癌，统计发现Ⅰ期卵巢黏液性癌的生存率较高，其中Ⅰa期5年生存率为87%，Ⅰb期75.1%，Ⅰc期78.3%，Ⅱ期及以上卵巢黏液性癌的生存率较低，相比于同期别的卵巢浆液性癌、卵巢内膜样癌和卵巢透明细胞癌，预后均更差，Ⅱ期卵巢黏液性癌的5年生存率为54.7%，Ⅲ期为25.7%，Ⅳ期仅10.2%。这可能与卵巢黏液性癌铂耐药发生率高、对放疗不敏感等因素有关。

3 治疗

目前，卵巢癌的标准治疗方式包括手术治疗，以及术后辅助以含铂类药物为基础的化疗。卵巢黏液性癌有其独特的发病机制、生物学行为和临床特点，在治疗上也与其他病理类型的卵巢癌有所不同。

3.1 手术治疗 对于所有病理类型的卵巢癌，手术治疗包括：对于早期(FIGO Ⅰ～Ⅱ期)患者行全面的分期手术，包括留取腹腔冲洗液进行细胞学检查;行全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除+腹膜多点活检;对于晚期(FIGO Ⅲ～Ⅳ期)患者行肿瘤细胞减灭术，尽可能切除所有原发及转移病灶，使残留病灶达到最小。

3.1.1 早期卵巢黏液性癌术中的淋巴结切除 早期卵巢黏液性癌的淋巴结转移率较低，因此，对于这部分病例是否需行淋巴结切除存在争议。Hoogendam等[14]的系统综述中，278例术前评估为Ⅰ～Ⅱ期的卵巢黏液性癌患者，仅0.8%术后病理证实存在淋巴结转移，而在浆液性卵巢癌中，10%术前考虑病灶局限于卵巢的病例术后病理提示淋巴结阳性。van Baal等[15]的一项回顾性研究中，648例卵巢黏液性癌的患者术前评估病灶局限于卵巢，其中426例行淋巴结切除，8例发现淋巴结转移，另222例未行淋巴结切除，两组患者无进展生存率无显著差异。提示早期卵巢黏液性癌的淋巴结转移率较低，这部分患者行淋巴结切除术对于诊断及预后的获益可能不大。2021年NCCN指南中已进行更新，对于术前评估为Ⅰ期的黏液性癌，可不做淋巴结切除[16]。

有研究提示，早期卵巢黏液性癌的淋巴结转移率可能与病灶本身的病理特征有关。Heyward等[17]回顾分析3069例术前评估为Ⅰa期和Ⅰc期、术中行淋巴结切除的卵巢黏液性癌病例，结果显示两组淋巴结转移率无显著差异，分别为1.2%和1.6%(P=0.063)，进一步根据病理级别进行分析显示，病理级别越高，淋巴结转移率显著升高，G1级淋巴结转移率为0.6%，G2级为1.1%，G3级为5.3%(P<0.001)。Gouy等[8]对68例术前评估为早期卵巢黏液性癌病例进行研究，根据病理类型分为膨胀型(29例)和浸润型(39例)，其中浸润型有4例(17%)发现淋巴结转移，膨胀型未发现有淋巴结转移。因此，对于术前评估为早期的卵巢黏液性癌，如病理特征存在高危因素，如G3或浸润型，是否需做淋巴结切除，仍需进一步探讨。

3.1.2 卵巢黏液性癌术中的阑尾切除 对于原发性卵巢黏液性癌，是否需行阑尾切除术也存在争议。Cheng等[18]对914例卵巢交界性黏液性肿瘤(407例)和卵巢黏液性癌(507例)进行荟萃分析发现，所有病例均行阑尾切除术，外观正常的阑尾中只有1.4%病理证实有恶性病灶。因而提出，对于外观正常的阑尾，可不做切除。但也有学者认为，阑尾切除这一手术并不困难，不会增加病死率，而且如切除的阑尾上有恶性病灶，则能改善患者预后。因此对于卵巢黏液性癌，建议积极行阑尾切除术。2021年NCCN指南中指出，对于卵巢黏液性癌，应全面评估上下消化道以排除转移性癌，术中一定要仔细探查阑尾，外观正常的阑尾可不切除，外观异常的阑尾需切除[16]。另一方面，术前很难鉴别阑尾黏液性肿瘤卵巢转移和原发性卵巢黏液性肿瘤。阑尾黏液性肿瘤缺乏特异性的肿瘤标志物，胃肠镜的诊断价值也有限，且卵巢转移率高。阑尾黏液性肿瘤可有58%出现卵巢转移，当一侧卵巢出现肉眼可见的病灶时，对侧卵巢转移风险达48.6%，双侧卵巢外观均正常者有18.2%已出现镜下转移。有学者认为，对于无需保留生育能力的患者，术中切除卵巢和阑尾并进行冰冻病理检查可提高诊断准确性[19]。

3.1.3 早期卵巢黏液性癌保留生育功能的手术 卵巢黏液性癌的发病年龄相对较低，大多数病例诊断时处于疾病早期，患者常有保留生育功能的需求。目前大多数研究提示，早期卵巢黏液性癌患者保留生育功能是安全的。Kajiyama等[20]对148例Ⅰ期卵巢黏液性癌的患者进行回顾性研究，其中41例行保留生育功能的手术，107例行标准的卵巢癌分期手术、未保留生育功能，两组患者的无病生存期(disease-free survival，DFS)和总生存期(overall survival，OS)无显著差异。对于一些病理特征是否影响保留生育功能患者的预后，也有学者进行了研究。Bentivegna等[21]对280例保留生育功能的卵巢黏液性癌患者进行回顾性研究，发现病理为G3者的复发率(23.5%)较G1及G2者(11.2%)显著升高(P<0.01)。Gouy等[22]分析了21例接受保留生育功能手术的I期卵巢黏液性癌的患者，其中12例病理类型为膨胀型，9例为浸润型，两组分别有1例复发，复发率无显著差异。故对于病理存在高危因素(如G3或浸润型)的早期卵巢黏液性癌患者，是否都能行保留生育功能的手术，其安全性有待进一步研究。

3.2 辅助化疗 卵巢黏液性癌对于化疗效果差，铂耐药比例高，这一直困扰着临床工作者。基础研究发现，卵巢黏液性癌细胞系对于铂类及紫杉醇类药物具有天然的耐药性，具体原因不清。由于卵巢黏液性癌在病理特征和分子机制等方面与胃肠道肿瘤有相似性，学者们也在探索将胃肠道肿瘤的化疗方案用于卵巢黏液性癌，如奥沙利铂、依托泊苷和5-氟尿嘧啶等。美国妇科肿瘤学组在2009～2013年进行了一项Ⅲ期临床试验(GOG-241)[23]，研究拟招募330例晚期或复发的卵巢黏液性癌患者，随机分为4组，应用奥沙利铂联合卡培他滨±贝伐珠单抗，以及紫杉醇联合卡铂±贝伐珠单抗，试图比较两种化疗方案的效果。然而截至2013年，仅入组50例患者，试验最终因病例数不足而终止。该试验的部分数据显示，奥沙利铂联合卡培他滨组，与紫杉醇联合卡铂组的无进展生存期分别为10.1个月和15.4个月(P=0.83)，两者疗效相当。2021年NCCN指南中，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、奥沙利铂联合卡培他滨与紫杉醇联合卡铂，均为卵巢黏液性癌首选的化疗方案[16]。

术后辅助化疗对于早期卵巢黏液性癌的作用也存在争议。国际协作卵巢肿瘤试验1(ICON 1)[24]中，对477例早期卵巢癌进行随机对照研究，其中黏液性癌103例，结果提示术后行含铂方案的化疗可延长生存期、延迟复发，但该研究包含多种病理类型，并未对黏液性癌进行单独讨论。Nasioudis等[25]对4811例I期卵巢黏液性癌进行回顾性研究，发现术后化疗组与术后未化疗组5年总体生存率分别为86.8%和89.7%，两组无显著差异(P=0.17)，提示对于I期卵巢黏液性癌，术后化疗并无获益。2021年NCCN指南中，对于Ia期及Ib期卵巢黏液性癌，术后可观察，Ic期患者术后可选择观察或化疗[16]。

近年来，腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)逐渐应用于各种妇科恶性肿瘤、腹膜肿瘤和胃肠道肿瘤中，有一定的临床获益。2018年van Driel等[26]在新英格兰医学杂志上发表了一篇关于Ⅲ期卵巢癌的多中心前瞻性临床研究，结果显示，中间型肿瘤细胞减灭术联合HIPEC，相比于仅行手术不联合HIPEC，可使患者的PFS延长3.5个月、OS延长11.8个月，然而该研究中卵巢黏液性癌仅有3例，所占比例很小(3/245，1.2%)。初次肿瘤细胞减灭术后联合应用HIPEC同样可改善患者生存结局。在一项纳入了584例Ⅲ期卵巢癌患者的回顾性研究中，联合应用HIPEC可使患者的3年OS从49.5%提高至60.3%，但该研究同样存在黏液性癌所占比例小的问题(24/584，4.1%)[27]。另一项专门探讨HIPEC在少见病理类型卵巢癌治疗中作用的研究中[28]，共纳入了80例伴有腹腔转移的卵巢黏液性癌，在肿瘤细胞减灭术后行HIPEC，5年OS为69.6%，5年DFS为53.8%，提示HIPEC对于卵巢黏液性癌的效果相当可观。

3.3 靶向治疗和免疫治疗 近年来，靶向治疗在卵巢癌中的应用越来越广泛，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂[poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors，PARPi]应用于伴有BRCA突变以及同源重组缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)的卵巢癌患者，显著改善了这部分患者的预后，卵巢癌的治疗模式也因此改写。然而，卵巢黏液性癌中BRCA突变及HRD的发生率很低[7]，患者难以从PARPi中获益，学者们也在不断探索卵巢黏液性癌可能获益的其他基因靶点。

贝伐珠单抗(bevacizumab)是一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的重组人源化单克隆抗体，可抑制肿瘤组织的血管生成。目前已有多项国际大型临床试验证实，贝伐珠单抗应用于初治和复发的卵巢癌患者均能明显改善预后，然而并未对黏液性卵巢癌这一病理类型进行单独研究。在一项专门针对晚期或复发黏液性卵巢癌的研究(GOG-241)中[29]，共入组50例患者，随机分为4组，应用奥沙利铂联合卡培他滨±贝伐珠单抗，以及紫杉醇联合卡铂±贝伐珠单抗，患者先接受6个疗程的化疗，随后观察或接受12个疗程的贝伐珠单抗作为维持治疗，结果显示，联合贝伐珠单抗组和无贝伐珠单抗组的总体缓解率和CA125缓解率无显著差异。该研究原本拟纳入330例患者，但最终因病例数少、入组速度过慢而提前终止，未来有待更多数据验证这一结论。

曲妥珠单抗(trastuzumab)是一种广泛应用的抗HER2的单克隆抗体，HER2是一种生长因子受体酪氨酸激酶，激活后可促进细胞增殖和血管生成，在乳腺癌等恶性肿瘤中有异常表达。HER2基因突变在卵巢黏液性癌中也较常见，因此可能成为有效的治疗靶点。西妥昔单抗(cetuximab)是一种抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的单克隆抗体，通过抑制EGFR信号通路、介导免疫反应，从而引起细胞凋亡。然而目前，曲妥珠单抗和西妥昔单抗在卵巢黏液性癌中的治疗作用多为体外实验及个案报道[6]，缺乏大规模临床研究，有待进一步探索。

免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1)可用于治疗有微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)及错配修复缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)的肿瘤，近年来也逐渐应用于妇科恶性肿瘤的治疗。然而研究提示，各种病理类型的卵巢癌，包括卵巢黏液性癌、微卫星不稳定及错配修复缺陷的发生率都很低。Yamashita等[30]研究中纳入了各种病理类型的卵巢癌共136例，其中黏液性癌13例，发生错配修复蛋白表达缺失的仅有6例(占4.4%)，其中黏液性癌1例(占7.7%)，这提示免疫检查点抑制剂在卵巢黏液性癌治疗中的作用可能非常有限。

4 小结

卵巢黏液性癌是上皮性卵巢癌中一种特殊而罕见的病理类型，临床处理上应与其他病理类型有所区别。大多数病例诊断时为早期，预后较好，有生育需求者行保留生育功能的手术相对安全，行分期手术时可考虑不常规做盆腔淋巴结切除及阑尾切除。晚期病例预后差，相比于同期别其他病理类型的卵巢癌预后更不好。肿瘤对铂类药物的化疗不敏感，可考虑应用胃肠道肿瘤的化疗方案，腹腔热灌注化疗可能会改善晚期患者的预后。贝伐珠单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗等靶向治疗药物可能对卵巢黏液性癌有一定效果，但仍需进一步大规模研究，其他有效的治疗靶点也有待探索。鉴于卵巢黏液性癌的发病率很低，临床研究面临病例数少、入组困难等挑战，有待国际多中心进行联合研究。