靶向治疗药物在治疗晚期复发宫颈癌中的研究进展

陈卓也，王新宇

(浙江大学医学院附属妇产科医院，杭州 310006)

随着全世界人口的快速增长和老龄化，癌症作为主要死亡原因日益突出。2020年全球新增宫颈癌604127例，死亡341831例，转型中国家的宫颈癌死亡率显著高于已转型国家(12.4/10万 vs 5.2/10万)[1]。晚期复发性/转移性宫颈癌预后差，其中1/3对以铂为基础的化疗有短期反应，随后生活质量迅速恶化并死亡，大多数中位生存期仅为7～12个月[2]。贝伐珠单抗作为首个被批准使用的抗血管生成靶向治疗药物，开启了晚期复发性宫颈癌靶向治疗新时代。除抗血管生成类药物外，靶向治疗还包括表皮生长因子受体类药物、免疫检查点抑制剂和作用于其他分子靶点的药物，本文就宫颈癌靶向治疗药物研究进展作一综述。

1 抗血管生成治疗(antiangiogenic therapy)药物

肿瘤细胞具有特殊的血管发育机制，包括宿主血管与肿瘤结合，或具有独特的表达内皮细胞表型和形成类似血管结构的能力。新形成的血管形状和大小不同于正常血管[3]。肿瘤血管生成是由于多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)以及血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的上调而过度激活造成的[4]。新生血管通过向癌组织提供氧气、营养物质和代谢物为肿瘤生长提供了机会。中和促血管生成因子或抑制其受体是有效的抗血管生成疗法之一。

1.1 VEGF抑制剂贝伐珠单抗(Bevacizumab) 贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过中和循环中可溶性VEGF-A，阻断VEGF信号通路的激活从而抑制肿瘤血管生成。此外，贝伐珠单抗还具有不依赖血管生成特性的调节免疫抑制的作用[5]。2014年，基于Ⅲ期实验GOG-240研究结果，使用贝伐珠单抗相比单纯运用化疗，总体生存率(overall survival，OS)延长，并被批准与化疗联合使用[4]。一项meta分析显示，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，可导致较低的死亡风险，危险比(hazard ratio，HR)为0.77(95%CI为0.62～0.95)[6]。贝伐珠单抗预计仍是癌症治疗的关键药物，更重要的是，目前贝伐珠单抗联合治疗的相关研究正在开展中，有望成为新型靶向联合治疗的合作伙伴[5]。但使用贝伐珠单抗过程中仍存在对VEGF通路不敏感、肿瘤组织产生能代偿VEGF或招募其他分子并促进血管生成等方法带来的耐药问题。

1.2 针对VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 靶向VEGFR-1、-2和-3的口服酪氨酸激酶抑制剂西地尼布(Cediranib)，以及可抑制VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和干细胞因子(stem cell factor，c-Kit)的帕佐帕尼(Pazopanib)都属于此类，具有抗血管生成作用。但有研究指出了并不支持西地尼布联合化疗的低确定性证据，并且与拉帕替尼单独治疗相比，帕佐帕尼联合拉帕替尼治疗可能导致更高的死亡风险(HR为2.71,95%CI为1.16～6.31)[6]。

2 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)

研究表明，EGFR信号通路和人乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)E6/E7表达之间存在正反馈回路，HPV能驱动EGFR信号通路促进肿瘤的增殖、存活和上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[7]。包含小分子TKI及单克隆抗体两类。

2.1 小分子TKI EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼(erlotinib)能通过阻断MUC1阳性的宫颈癌中EGFR-CREB/GRbeta-IL-6轴，有效阻止紫杉醇耐药细胞中肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)的富集，克服紫杉醇耐药的CSCs[8]。吉非替尼(Gefitinib)是一种口服选择性EGFR抑制剂，具有较强的抑制细胞生长作用，并可能通过抑制EMT和Wnt/beta-catenin信号通路抑制癌细胞侵袭，诱导细胞凋亡和周期停滞，从而成为潜在的治疗宫颈癌新策略[9]。但近年来小分子TKI更多运用于非小细胞肺癌的治疗，在宫颈癌方面更多的是与EGFR信号通路相关的基础研究，仍缺乏有效Ⅲ期临床试验来证实该类药物对晚期宫颈癌的疗效。

2.2 单克隆抗体

2.2.1 西妥昔单抗(Cetuximab) 西妥昔单抗(CET)是一种抗EGFR单克隆抗体，与EGFR的胞外部分结合并抑制酪氨酸激酶的激活而发挥作用。在西妥昔单抗联合卡铂(C)和紫杉醇(P)治疗晚期宫颈癌的随机Ⅱ期试验(MITO CERV-2)中，患者分为CP组(n=53)和CP-CET组(n=55),CP和CP-CET组的中位OS分别为17.7个月和17个月(单尾P=0.27)，即使用CP-CET并不比单独使用CP更有效[10]。

2.2.2 尼莫妥珠单抗(Nimotuzumab) 尼莫妥珠单抗是一种人源化抗EGFR胞外区的IgG1单克隆抗体。在一项对顺铂、尼莫妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效研究中，尼莫妥珠单抗组和顺铂组的有效率分别为87.0%和67.4%，且尼莫妥珠单抗组的肿瘤局部控制率和近期疗效均优于顺铂组(P=0.045)，两组3年OS率分别为87.0%(40/46)和69.6%(32/46)，差异无统计学意义(P=0.070)。尼莫珠单抗组3年PFS率为73.9%(34/46)，明显高于顺铂组[50.0%(23/46),P=0.042]。尼莫妥珠单抗不增加不良反应发生率和严重程度[11]。表明顺铂、尼莫单抗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌安全有效，具有较好的肿瘤局部控制率和无瘤生存率。此外，Chen等[12]对尼莫妥珠单抗联合同期放化疗治疗晚期宫颈癌做了回顾性评价，显示使用尼莫妥珠单抗的完全缓解率(78.3%)明显优于对照组(50%，P=0.035)，两组中位PFS比较，差异有统计学意义(未达27个月，P=0.037)。

3 免疫检查点抑制剂

癌细胞可能通过表达免疫检查点分子、下调人类白细胞抗原和激活免疫调节细胞来逃避宿主免疫[13]。其中研究最多的免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1(programmed-cell-death protein 1，PD-1)，主要表达在活化的T和B淋巴细胞表面，以及程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-1 ligand 1，PD-L1)，在各种正常和免疫细胞类型上都有表达。PD-1与PD-L1结合可抑制外周血T细胞的激活，肿瘤常通过这种机制逃避免疫监视，促进肿瘤生长[14]。免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors)可阻断抑制性检查点信号，恢复内源性抗肿瘤免疫。

3.1 PD-1抑制剂

3.1.1 纳武单抗(Nivolumab) 纳武单抗单一制剂在已接受铂类化疗的持续性/复发性宫颈癌患者中显示出可接受的安全性和低的抗肿瘤活性[15]。在Ⅰ/Ⅱ期试验(NCT02488759)中对晚期宫颈癌患者进行了评估，其主要终点客观应答率(objective response rate，ORR)为26.3%(95%CI为9.1%～51.2%)，DCR为68.4%(95%CI为43.4%～87.4%)，中位PFS为5.1个月(95%CI为1.9～9.1个月)，26.3%(95%CI为9.6%～46.8%)的患者在12个月时无进展，没有发生与治疗相关的死亡[16]。可认为纳武单抗治疗晚期宫颈癌具有一定疗效。

3.1.2 帕姆单抗(Pembrolizumab) 帕姆单抗是一种高度选择性地针对PD-1的人源化抗体。

Ⅱ期“篮子”研究(NCT02628067)表明，帕姆单抗在晚期宫颈癌患者中显示出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性[17]。一项Ⅲ期双盲试验(NCT03635567)中，复发或转移性宫颈癌患者按1∶1比例随机分配给帕姆单抗(200mg)或安慰剂，并根据研究者的判断接受贝伐珠单抗，主要研究终点是无进展生存期和总生存期。结果显示，在同时接受或不接受贝伐单抗化疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，帕姆单抗组的无进展和总生存期明显长于安慰剂组[18]。

3.1.3 卡瑞利珠单抗(Camrelizumab) 卡瑞利珠单抗也是一种PD-1抗体。一项多中心Ⅱ期研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者(n=45)中具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性，其中ORR为55.6%(95%CI为40.0%～70.4%)，2例完全缓解，23例部分缓解，PFS为8.8个月[19]。

3.2 PD-L1抗体

3.2.1 阿替唑单抗(Atezolizumab) 阿替唑单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体。但一项联合贝伐珠单抗和阿替唑单抗的Ⅱ期研究(NCT02921269)并没有达到预定的疗效终点，其中DCR为60%(0%完全缓解，0%部分缓解，60%病情稳定)，中位PFS为2.9个月(95%CI为1.8～6)，中位OS为8.9个月(95%CI为3.4～21.9)[20]。即添加贝伐珠单抗到PD-L1阻断中并没有提高宫颈癌的ORR。

3.2.2 伐鲁单抗(Durvalumab) 伐鲁单抗是一种人免疫球蛋白单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合。DURVIT是一项非随机单臂、开放标签的I期试验，向宫颈癌肿瘤组织内以单一剂量水平注射伐鲁单抗。由于宫颈癌一般最初会转移到区域淋巴结，在早期局部使用伐鲁单抗将把这些抗体准确地输送到需要它们的地方，有望延缓甚至防止疾病复发的发生[22]。

CALLA是一项Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在探索使用伐鲁单抗与同期放化疗和单纯放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效和安全性。PD-1/PD-L1途径的同步放化疗可能通过增加吞噬、细胞死亡和抗原提呈而促进更具免疫原性的环境，从而增强免疫介导的肿瘤监视。推测伐鲁单抗在同步放化疗的同时和之后，与单独同步放化疗相比，将提高Ⅰb2～Ⅳa期宫颈癌患者的无进展存活率。实验中714例患者被随机分为两组，分别接受伐鲁单抗+同步放化疗或安慰剂+同步放化疗。主要终点是PFS，预计完成日期为2024年4月[23]。这是该患者群体中规模最大的试验之一，CALLA有可能改变临床实践。

4 其他

Tisotumab vedotin是一种针对组织因子(tissue factor，TF)的实验性抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)，TF是一种在多种实体肿瘤(包括子宫颈癌)中高度流行的蛋白质。一项近期在柳叶刀上发表的Ⅱ期研究结果显示，Tisotumab vedotin具有持久的抗肿瘤活性，ORR为24%(95%CI为16%～33%，其中包括7个完全缓解和17个部分缓解)[24]。可见，ADC药物将成为针对晚期复发性宫颈癌的一种全新靶向治疗。

5 结论与展望

综上所述，尽管靶向治疗和免疫治疗等新手段有望改善晚期复发性/转移性宫颈癌的预后，其中不乏对相关分子信号通路的基础研究与Ⅰ、Ⅱ期试验，却少有药物能走到Ⅲ期临床实验，从基础研究完成向临床应用的转化，也仍有诸如靶向药物耐药等问题亟待解决。在靶向治疗中，解决如何发现能从此药物获益的群体、规范的用药时机和用药方法以及耐药逆转等问题的提出将为更好地制定个性化治疗方案提供思路。在免疫检查点抑制剂中，PD-L1虽然是目前最广泛验证的生物标志物，通过免疫组化法定量可用于指导患者选择接受抗PD-1或抗PD-L1抗体，但该方法尚不完善，PD-L1检测的临床效用因癌症类型和治疗方案的不同而有很大差异，作为预测模型的利用率仍很低[25]。除上述外存在的其他潜在分子靶点以及靶向治疗与放化疗、免疫治疗等众多联合治疗策略是改善晚期宫颈癌治疗效果的研究方向，新晋出现的ADC类药物更是让人眼前一亮，相关实验也正积极开展。随着对宫颈癌分子生物学的进一步了解，生物标志物可能在预测早期复发方面发挥重要作用，配合宫颈癌疫苗宣教和接种的普遍开展，相信在不远的将来宫颈癌患者数量将有效减少，晚期宫颈癌患者也将获得更优化的治疗方案。