2021年中美阴道毛滴虫病诊治指南的解读

欧阳振波，万子贤，吴嘉雯，尹 倩

(1.广东省第二人民医院妇科，广州 510317；2.南方医科大学南方医院妇产科，广州 510515)

阴道毛滴虫病(trichomoniasis)，既往又称为滴虫阴道炎，是由阴道毛滴虫(trichomonas vaginalis)所致的一种性传播感染(sexually transmitted infection，STI)，也是最常见的非病毒性性传播疾病(sexually transmitted disease，STD)。阴道毛滴虫除感染阴道外，常同时合并有泌尿道及生殖道其他部位的感染，因此将其称之为阴道毛滴虫病更为适合，以引起对全身治疗的充分重视[1]。

为规范阴道毛滴虫病的诊治，美国疾病预防与控制中心(centers for disease control and prevention，CDC)在定期更新的《性传播感染治疗指南》中均对其有详细的介绍。2021年7月美国CDC发布了最新版的《性传播感染治疗指南》(以下简称2021年CDC指南)[2]。我国中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组在主要参考2006年美国CDC《性传播感染治疗指南》的基础上，于2011年发布了《滴虫阴道炎诊治指南(草案)》(以下简称2011年中国指南)[3]。2021年中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组结合近年来阴道毛滴虫病的诊治进展，发布了新的《阴道毛滴虫病诊治指南(2021修订版)》(以下简称2021年中国指南)[4]。现就主要根据最新的2021年CDC指南与2021年中国指南对阴道毛滴虫病的诊治进行解读。

1 流行病学

据估计，阴道毛滴虫病是全世界最流行的非病毒性STI，在美国影响了约370万人[2]。我国阴道毛滴虫病的发病率相对较低。但是由于阴道毛滴虫病不是一种需上报的STD，并且没有关于阴道毛滴虫的筛查建议，因此阴道毛滴虫病的实际发病率应该更高。

阴道毛滴虫的感染率因地和因人而异。性活跃的育龄期女性是其感染的主要人群。总的来说，女性的患病率高于男性。感染阴道毛滴虫的其他风险因素包括在1年内有两个或更多性伴、受教育程度低以及生活在国家贫困线以下。患有细菌性阴道病的女性患阴道毛滴虫病的风险也更高[2]。

2 感染途径

阴道毛滴虫主要寄生于女性阴道内，因此性接触的直接传播是其主要的传播方式。2011年中国指南中提到，阴道毛滴虫主要经性接触直接传播，也可通过公共浴池、浴盆、浴巾、游泳池、坐便器、衣物、污染的器械等间接传播。这主要是由于阴道毛滴虫的滋养体在外界环境中可保持较长时间的活力[3]。但是，2021年中国指南仅指出阴道毛滴虫病的传染途径主要为性接触(异性或同性)或垂直传播(阴道分娩)[4]。2021年CDC指南提到阴道毛滴虫很容易在进行阴茎-阴道性交的性伴之间传播，或者通过感染的阴道分泌物或污染物在与女性发生性关系的女性之间传播[2]。因此，性接触传播(异性或同性)是阴道毛滴虫的主要传播途径，阴道分娩时的直接传播及通过污染物的间接传播也可导致阴道毛滴虫感染。

2021年中国指南指出阴道毛滴虫感染的潜伏期是4～28d[4]。然而，大多数阴道毛滴虫病患者的生殖道症状轻微或甚至没有症状，因此未经治疗的感染可能会持续数月至数年。故临床上不能仅凭患者近期无不洁性史或性生活来排除阴道毛滴虫感染的可能。

3 影响及危害

阴道毛滴虫可导致许多的不良生殖健康结局。2021年中国指南中提到的有子宫颈病变、子宫切除术后残端蜂窝织炎或脓肿、盆腔炎性疾病、不孕症、增加人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)易感性、增加子宫颈癌风险等。妊娠合并阴道毛滴虫病的患者发生早产、胎膜早破、低出生体重儿、新生儿滴虫感染和新生儿死亡率的风险增高。此外，阴道毛滴虫病还可能增加精神疾病风险，尤其对于治疗困难者[4]。

2021年CDC指南对阴道毛滴虫感染的风险进行了更为具体的描述。如妊娠期阴道毛滴虫的感染可使早产、胎膜早破和小于胎龄儿的风险增高1.4倍。一项荟萃分析表明，阴道毛滴虫感染与子宫颈癌的风险增加2.1倍相关。阴道毛滴虫感染与感染HIV的风险增加1.5倍相关[2]。

4 筛查

目前尚无关于阴道毛滴虫感染筛查的公认建议，因此2021年中国指南中未对筛查进行介绍。根据现有的有限证据，2021年CDC指南对阴道毛滴虫的筛查进行了简单的说明[2]。(1)对于因阴道分泌物异常而就诊的女性，应进行阴道毛滴虫的检测。(2)对于在高流行率场所(如STD诊所和惩教所)就诊者和无症状的高感染风险女性(如有多个性伴、性交易者、使用毒品或STI病史或被监禁者)，可考虑每年进行一次筛查。(3)建议对感染了HIV的无症状女性每年进行一次常规筛查。(4)不建议对直肠和口腔进行阴道毛滴虫检测。

5 临床表现

阴道毛滴虫病无特异性的临床表现。2011年中国指南指出，少数患者的临床表现轻微，甚至没有症状[3]。2021年CDC指南指出，大多数(70%～85%)阴道毛滴虫病患者的生殖道症状轻微或没有症状[3]。2021年中国指南中指出，有症状者可表现为阴道分泌物增多伴异味，分泌物黄绿色，伴有外阴瘙痒、灼热感等刺激症状，并可出现性交困难、排尿困难、尿频、下腹痛等[4]。需要注意的是，泌尿生殖道的多个部位均可检出阴道毛滴虫，且90%的患者存在泌尿系感染，因此，某些患者可能主要表现为泌尿道症状。

阴道毛滴虫病的女性，在妇科检查时可能见到外阴阴道红斑、水肿、黄灰色或绿色的泡沫状阴道分泌物、pH值升高(pH>6)。草莓样宫颈被认为是阴道毛滴虫病较为特异性的表现，但仅在约2%的患者中可见[2]。

6 诊断

由于大部分患者无明显的症状以及缺乏特异性的临床表现，因此实验室检查是诊断阴道毛滴虫病的关键。阴道分泌物悬液的显微镜检查(悬滴法)和阴道毛滴虫培养是诊断阴道毛滴虫病的传统方法。随着实验室技术的进步，已有许多新的更为高效的检测方法。2021年中国指南中对核酸扩增试验(nucleic acid amplification test，NAAT)和阴道毛滴虫抗原检测进行了简单的介绍。2021年CDC指南则对多种已获美国FDA批准的NAAT及快速现场(Point of Care，POC)检测方法进行了介绍。

由于价格低廉和操作简单，悬滴法仍是女性阴道毛滴虫病的传统首选诊断方法。然而，与阴道毛滴虫培养相比，悬滴法的灵敏度较低(44%～68%)。如果悬滴法阴性，则应选择其他灵敏度和特异度更高的分子诊断方法[2,4]。在分子检测方法可用之前，培养法被认为是诊断阴道毛滴虫感染最敏感的方法。培养法的灵敏度为44%～75%，特异度<100%。培养法的另一优势是可以同时进行药物敏感性检测，这是其他方法所无法比拟的。

与悬滴法和培养法相比，NAAT具有很高的灵敏度和特异度(>99%)。目前美国FDA批准的阴道毛滴虫NAAT方法有四种：Aptima TV检测系统、Probe Tec TV Q Amplified DNA Assay、Max CTGCTV 2检测及GeneXpert TV检测。美国FDA也批准了Osom滴虫快速检测、Solana滴虫检测及Amplivue滴虫检测三项POC检测用于阴道毛滴虫的诊断。与悬滴法相比，各种POC检测的灵敏度和特异度均有所提高[2]。

此外，需特别注意的是，由于阴道毛滴虫病属于STD，因此2021年中国指南及2021年CDC指南均建议应对患者及其性伴同时进行其他STI(如HIV、梅毒、淋病、沙眼衣原体)的检测[2,4]。

7 治疗

任意一种阴道毛滴虫诊断实验阳性者都应接受治疗。治疗不仅可缓解阴道炎的症状和体征，而且可见减少性伴之间的传播。硝基咪唑类药物是目前已知的唯一有效的抗阴道毛滴虫药物，其中以甲硝唑和替硝唑最为常用，也是美国FDA批准的唯一两种药物。阴道毛滴虫不仅可以感染生殖道，而且可同时感染泌尿道等，因此推荐全身用药，而不是阴道局部用药。阴道毛滴虫病的治疗方案主要有单剂量方案及多剂量方案。由于阴道毛滴虫病是STD，因此性伴必须同时接受治疗，且治愈前应避免性生活。

各大指南中并没有对阴道毛滴虫病进行分类，但是治疗时应根据人群进行分层管理。建议将阴道毛滴虫病分为普通阴道毛滴虫病、妊娠期阴道毛滴虫病、哺乳期阴道毛滴虫病、HIV患者的阴道毛滴虫病、持续性或复发性阴道毛滴虫病五大类。

7.1 普通阴道毛滴虫病的治疗 目前关于普通阴道毛滴虫病治疗的证据主要来自于几个随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)及2个荟萃分析。基于5项20世纪80年代之前的RCT研究结果，在很长一段时间内，几乎全世界的所有指南，包括2011年中国指南、2010年及2015年CDC指南等均推荐将甲硝唑2g顿服作为治疗阴道毛滴虫病的首选方案[1,3-5]。

甲硝唑单剂量方案具有较好的疗效，但其治愈率仅为80%左右。2017年Howe等对6项RCT进行的荟萃分析首次证实，与单剂量方案相比，甲硝唑多剂量方案治疗阴道毛滴虫病的成功率更高[6]。因此，2018年欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物管理指南将甲硝唑多剂量方案与甲硝唑/替硝唑2g顿服均作为治疗阴道毛滴虫病的推荐方案[7]。2020年欧阳振波等的荟萃分析也进一步证实，甲硝唑多剂量方案的治疗效果显著优于单剂量方案[8]。2020年美国妇产科医师协会的《非妊娠期阴道炎》指南及2021年的CDC指南均将甲硝唑多剂量方案推荐作为治疗阴道毛滴虫病的首选[2,9]。但是，2021年中国指南仍推荐甲硝唑单剂量方案作为治疗的首选[4](表1)。

表1 普通阴道毛滴虫病的治疗方案

已有研究表明，替硝唑单剂量方案的治疗有效率高于甲硝唑单剂量方案。2021年中国指南认为，阴道毛滴虫对甲硝唑的耐药率为4.3%～13.3%，且耐药率在不断上升，因此替硝唑的使用越来越广泛，并将其作为推荐方案。但是由于缺乏直接对比替硝唑单剂量方案与甲硝唑多剂量方案有效性的高质量研究，以及考虑到费用问题，因此2021年CDC指南仍将替硝唑单剂量方案作为替代方案。

7.2 妊娠期及哺乳期阴道毛滴虫病的治疗 已有不少研究表明，孕妇阴道毛滴虫的感染与不良妊娠结局有关，尤其是胎膜早破、早产和小于胎龄儿分娩[2,10]。但是，并无充足的证据证明对孕妇进行阴道毛滴虫的常规筛查有益。对于无症状的孕妇，不建议进行阴道毛滴虫的常规筛查，但是对于有症状的孕妇，无论处于妊娠的哪个阶段，都应接受检测和治疗。妊娠期阴道毛滴虫病的治疗可以缓解孕妇的阴道症状，并减少性伴间的传播。尽管阴道毛滴虫病的围产期传播并不常见，但妊娠期的治疗也可以预防新生儿的呼吸道或生殖器的感染。

甲硝唑和替硝唑均可通过胎盘以及分泌至乳汁中，因此在妊娠期和哺乳期使用的安全性是长期争论的话题。现有数据表明，甲硝唑对孕妇的影响为低度风险，目前尚未发现其对胎儿有致畸性或致突变性，因此其被美国FDA认证为B级药物。母亲口服甲硝唑后，尽管甲硝唑的活性代谢物会增加婴儿的总暴露量，但是婴儿从母乳中获得的甲硝唑剂量低于直接用于治疗婴儿感染时的剂量[1-2]。

目前关于替硝唑对人类妊娠影响的研究有限，动物研究认为其对妊娠的影响为中度风险，因此其被美国FDA认证为C级药物。因此，建议孕妇应避免使用替硝唑，而哺乳期单次口服2g替硝唑后应停止母乳喂养72h[1](表2)。

表2 妊娠期和哺乳期阴道毛滴虫病的治疗

已有不少研究证实妊娠期使用甲硝唑是安全的，但是对于甲硝唑安全性的担忧已经根深蒂固，尤其在我国甲硝唑的说明书中明确标注妊娠期禁用。因此，妊娠期使用甲硝唑在我国仍属于超说明书使用，使用时应充分知情告知。2021年中国指南指出，尽量避免在妊娠早期使用硝基咪唑类药物，在妊娠中晚期应用甲硝唑是安全的。而2021年CDC指南则明确指出，有指征地使用甲硝唑在妊娠任何时期都是安全的。尽管甲硝唑可分泌至乳汁，但是并无证据表明其对婴儿存在不良影响。母亲使用甲硝唑后建议推迟哺乳时间更多的是医生的保护性策略。关于口服甲硝唑后停止哺乳12～24h主要是针对甲硝唑单剂量(2g)方案，对于甲硝唑多剂量方案一般认为不影响哺乳，无需停止哺乳[1-2]。甲硝唑和替硝唑对哺乳期阴道毛滴虫病都是有效的。因此，2021年中国指南中提到的哺乳期阴道毛滴虫病治疗同妊娠期阴道毛滴虫病的描述是不恰当的，应该是治疗同普通阴道毛滴虫病。鉴于口服替硝唑后需要停止哺乳72h，以及目前对甲硝唑的研究更加深入透彻，因此建议哺乳期阴道毛滴虫病首先考虑使用甲硝唑治疗。

7.3 HIV阳性女性阴道毛滴虫病的治疗 一些观察性研究发现，HIV阳性与HIV阴性女性的阴道毛滴虫病治疗可能存在不同。2010年Kissinger等的Ⅳ期RCT证实，对于HIV阳性的阴道毛滴虫病妇女，甲硝唑多剂量(500mg，2次/d，共7d)方案的疗效优于甲硝唑单剂量(2g)方案[11]。这是目前唯一专门针对HIV阳性阴道毛滴虫病患者的RCT研究。也正是基于这个研究，自2015年开始CDC指南就推荐对于HIV阳性的阴道毛滴虫病患者应首选甲硝唑多剂量方案进行治疗。并且对于被诊断为阴道毛滴虫感染的HIV阳性患者，建议在治疗后3个月进行重复检测(鼓励使用NAAT)[2]。

7.4 持续性或复发性阴道毛滴虫病的治疗 持续性或复发性阴道毛滴虫病是2015年CDC指南首次新增的内容，2011年中国指南未对其进行提及，2021年中国指南中也首次对其进行了概述[1,2,4]。但是无论是定义、诊断还是治疗，目前仍存在许多问题及争议。

在2021年CDC指南中，复发性阴道毛滴虫病(recurrent trichomoniasis)，是指各种原因导致的治疗失败(阴道毛滴虫耐药或宿主相关问题)及重复感染(缺乏依从性或未经治疗的性伴导致的再次感染)。对于复发者，应评估导致复发的原因，因为大多数可能是由于再次感染。如果阴道毛滴虫病持续或复发，则可以考虑重复检测，且首选培养。

耐硝基咪唑的阴道毛滴虫病的治疗是十分棘手的，因为除标准治疗方案以外的替代方案很少。但替硝唑的耐药率低于甲硝唑。如果女性在完成甲硝唑多剂量方案后出现治疗失败，并且她有再次接触未经治疗的性伴，则建议重复相同的方案治疗。如果患者没有再次暴露，应接受甲硝唑或替硝唑，2g，1次/d，共7d。

在美国，对于非再次暴露导致的持续性感染，临床医生应向CDC索取试剂盒以进行耐药性检测。在耐药性检测的基础上选择替代治疗方案。首先建议口服甲硝唑或替硝唑2g，1次/d，共7d。如果仍治疗失败，建议口服替硝唑(2g)加阴道塞替硝唑(500mg，2次/d)，共14d。如仍治疗失败，应考虑口服替硝唑(1g，3次/d)加每晚阴道内使用6.25%巴龙霉素乳膏(paromomycin)4g，共14d。

与2021年CDC指南不同，2021年中国指南定义的持续性阴道毛滴虫病是指由于硝基咪唑类药物耐药、药物吸收不足或药物运输不充分而导致的治疗失败。诊断持续性阴道毛滴虫病时需要排除再次感染，评估患者的性生活和治疗依从性，排除患者是否有其他合并症。如果考虑再次感染，应予再次单剂量甲硝唑2g或替硝唑2g顿服治疗。如果推荐方案治疗失败，除外再次感染后，可选择替硝唑2g口服，1次/d，共7d。如果上述治疗失败，除外再次感染或治疗依从性差者，有条件者进行甲硝唑和替硝唑药敏试验，并考虑应用高剂量或超高剂量替硝唑方案。(1)高剂量替硝唑方案：替硝唑1g，口服，1次/8h，共14d，替硝唑总剂量42g。(2)超高剂量替硝唑方案：替硝唑2g，口服，1次/12h，共14d，替硝唑总剂量56g。应用高剂量或超高剂量替硝唑方案时均需同时配合阴道用甲硝唑等辅助药物。需注意的是，以上替代方案中的甲硝唑或替硝唑均为超说明书使用，治疗前应充分知情告知，并签署同意书，有条件的单位应进行超说明书用药备案。

7.5 其他特殊考虑 由于硝基咪唑类药物有抑制乙醛脱氢酶的作用，因此服药后饮酒或服用乙醇饮料可出现戒酒硫样反应(又称双硫仑样反应)，可引起腹部痉挛、面部潮红或呕吐等反应。2015年CDC指南及2021年中国指南均指出，在服用甲硝唑期间及停药24h内或在服用替硝唑期间及停药72h内应禁酒[1,4]。然而，一篇关于甲硝唑治疗期间饮酒的综述表明，没有体外研究、动物模型、不良反应报告或临床研究提供令人信服的证据证明酒精和甲硝唑之间存在双硫仑样相互作用[12]。先前反对同时使用酒精和甲硝唑的警告是基于实验室实验和个别病例报道，其中报告的反应同样可能是由单独的酒精或甲硝唑的不良反应引起。因此，服用甲硝唑或替硝唑时避免饮酒是不必要的。因此，2021年CDC指南中未再提及口服甲硝唑或替硝唑时需要避免饮酒。但是，基于安全性的考虑，仍建议遵循2021年中国指南的建议。

由于硝基咪唑类药物是目前已知的对阴道毛滴虫唯一有效的治疗药物，因此对于硝基咪唑类药物存在IgE介导的超敏反应者，应在过敏专家的指导下进行脱敏治疗。对于无法进行脱敏或对药物不能耐受者，目前尚无可推荐的最佳治疗方案。基于病例报告，可考虑使用巴龙霉素或硼酸[2]。

8 性伴的管理

由于阴道毛滴虫病是STD，未治疗的性伴是患者再次感染的主要原因，因此所有指南均推荐需要对性伴进行常规的治疗，并建议在她们及其性伴治愈前应避免无保护性性接触。目前关于男性阴道毛滴虫病治疗的研究很少，考虑到依从性等问题，推荐使用甲硝唑或替硝唑2g顿服[2,13]。如果有条件，应要求性伴在医院当面口服完所有药物。

9 随访

既往(如2011年中国指南及2006年CDC指南)认为,对于治疗后无症状的阴道毛滴虫病患者无需随访[3]。但是，由于接受抗滴虫治疗后的女性再感染率很高(如一项研究表明3个月内的再感染率为17%)，因此自2010年CDC指南起，建议所有性活跃女性在初次治疗后3个月内进行重复检测，无论她们是否相信其性伴接受了治疗。如果无法在3个月时进行重复检测，应在初次治疗后的12个月内的患者下次就医时重复检测。2021年CDC指南也仍继续沿用以上建议。需要特别注意的是，治疗后3个月内的重复检测是判断有无再次感染，而不是检测治疗是否成功[2]。

然而，与2021年CDC指南不同，2021年中国指南认为需要根据随访时阴道毛滴虫阳性或阴性，评估为治愈或失败。需要在治疗后2～4周重复检测评估疗效(判愈试验)[4]。但是需要注意的是，如采用NAAT检测，则需在完成治疗后3周以上进行，以避免假阳性。现有数据不足以支持在性伴/男性治疗后需要进行重复检测。

综上所述，阴道毛滴虫病是一种STD，硝基咪唑类药物是其治疗的主要药物，治疗的关键是规范地使用指南推荐的方案以及性伴的同时治疗。基于最新的研究，2021年CDC指南已推荐无论HIV状态如何，均应首选甲硝唑多剂量方案，但2021年中国指南仍推荐首选甲硝唑单剂量方案。由于对胎儿存在不良影响，妊娠期禁用替硝唑。复发性或持续性阴道毛滴虫病是目前治疗的难点，替代方案有限。治疗前应首先排除再次感染，对于已排除再次感染者，可选用指南推荐的高/超高剂量替硝唑方案。女性的阴道毛滴虫病治疗后需要随访。