脾肾双补法中药对Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者细胞因子和营养状态的影响

徐凯 王珏 张卫平

[摘要] 目的 觀察脾肾双补法中药治疗Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者疗效及对细胞因子和营养状态的影响。方法 2016年6月～2018年6月收集Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者84例，随机分为两组，对照组42例给予甲地孕酮片口服，治疗组42例给予脾肾双补法为组方原则的中药汤剂口服，检测两组患者治疗前、治疗后14 d和28 d的血清中恶病质相关细胞因子（白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α）变化，并同期观察患者营养状态变化，包括体重指数、血清白蛋白、食欲和进食量、KPS评分、中医临床证候积分。 结果 组内对比，治疗组恶病质相关细胞因子水平在治疗后呈逐步下降，营养状态在治疗后均逐步明显改善;对照组恶病质相关细胞因子水平在治疗后有部分下降趋势，营养状态部分改善，血清白蛋白水平无明显变化，KPS评分有所下降。组间对比，治疗组恶病质相关细胞因子水平均明显低于对照组同时间段水平，治疗组降低趋势更明显。治疗组营养状态改善程度对比同时间段对照组改善更明显。 结论 脾肾双补法中药治疗Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者可有效降低恶病质相关细胞因子水平，改善营养状态，提高生活质量。

[关键词] 脾肾双补中药;非小细胞肺癌;恶病质;细胞因子

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）32-0075-06

Effects of Chinese medicine for tonifying spleen and kidney on the cytokines and nutritional status of patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia

XU Kai   WANG Jue   ZHANG Weiping

Department of Oncology， the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou  310005， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of Chinese medicine for tonifying spleen and kidney in the treatment of stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia and its effect on cytokines and nutritional status. Methods From June 2016 to June 2018， 84 patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia were collected and randomly divided into two groups. In the control group， 42 patients were given megestrol tablets orally. In the treatment group， 42 patients were given oral administration of Chinese medicine recipe with the prescription principle of tonifying spleen and kidney. Changes in serum cachexia-associated cytokines（interleukin-1， interleukin-6 and tumor necrosis factor-α） were measured in the two groups before treatment， 14 days and 28 days after treatment. At the same time， the changes in nutritional status of the patients was observed， including body mass index， serum albumin， appetite and food intake， KPS score， and TCM clinical syndrome scores. Results In the comparison within groups， the levels of cachexia-associated cytokines in the treatment group were decreased gradually after treatment， and the nutritional status was gradually improved after treatment; the levels of cachexia-associated cytokines in the control group showed a trend of partial decrease after treatment， and the nutritional status was improved partially. Serum albumin levels were not significantly different， and the KPS score was decreased. In the comparison between groups， the levels of cachexia-associated cytokines in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the treatment group was in a more obvious trend of decreasing. The improvement of nutritional status in the treatment group was more obvious than that in the control group at the same time. Conclusion Chinese medicine for tonifying spleen and kidney can effectively reduce the levels of cachexia-associated cytokines， improve nutritional status and improve quality of life in the patients with stage Ⅳ non-small cell lung cancer complicated with cachexia.

[Key words] Chinese medicine for tonifying spleen and kidney; Non-small cell lung cancer; Cachexia; Cytokines

在我国的流行病学调查显示，肺癌在各种肿瘤中的发生率及死亡率均占据首位，尽管目前肺癌的手术、放疗、化疗、靶向治疗方面取得很大的进展，晚期肺癌患者的疾病无法有效治愈，恶病质是晚期肺癌患者最常见的并发症之一。恶病质严重影响患者生活质量，多国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识，癌症恶病质被定义为是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，其病理生理特点为因食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡[1]。常规营养支持治疗对癌症恶病质治疗效果欠理想，甲地孕酮等药物效果一般，多项临床观察和临床研究结果表明补益脾肾系列中药治疗癌症恶病质患者具有良好的临床疗效[2-4]。2016年6月～2018年6月采用随机对照研究方法观察脾肾双补法中药对Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者细胞因子和营养状态影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取浙江中医药大学附属第三医院2016年6月～2018年6月收治的Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者84例，均为病理诊断确诊的非小细胞肺癌，根据《AJCC癌症分期手册》，分期为Ⅳ期（包括Ⅳa期和Ⅳb期），并符合2011年《Lancet Oncol》上发表的癌症恶病质国际专家共识所提示出的诊断标准（符合以下一条即可诊断）：（1）6 个月内体重下降>5%;（2）体重指数（BMI）<20 kg/m2者出现体重下降>2%;（3）四肢骨骼肌指数与少肌症相符（男性<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2）者出现体重下降>2%，经医院伦理委员会批准及患者和家属知情同意。排除标准：存在重度恶病质，预计生存期不足3个月;年龄<18岁或>80岁;妊娠或哺乳期妇女;过敏体质或中药过敏者;合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者;精神病者;不符合纳入标准、无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者;正在参加其他药物试验者。按1：1随机分为治疗组或对照组：治疗组42例，男29例，女13例;年龄37～79（60.52±7.23）岁;分期均为Ⅳ期，其中M1a 6例，M1b 36例;对照组42例，男27例，女15例;年龄42～78（58.23±6.96）岁;分期均为Ⅳ期，其中M1a 4例，M1b 38例;两组一般资料比较差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。见表1。

表1   两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗组  使用脾肾双补法为组方原则的中药汤剂口服，每日服1剂，分两煎早晚分服，连用28 d;脾肾双补法中药配制：主方为六君子汤合六味地黄汤，具体为陈皮9 g、姜半夏9 g、太子参12 g、白术9 g、茯苓9 g、甘草6 g、熟地18 g、山药9 g、山萸肉9 g、丹皮9 g、泽泻9 g，随证加减：口干舌燥者：加生玉竹12 g、知母12 g、天花粉12 g等养阴生津;咳痰不利，痰少而黏者：加川贝母3 g、制百部9 g、杏仁9 g、化橘红9 g等润肺化痰;低热盗汗者：加鳖甲15 g、地骨皮12 g、五味子6 g、瘪桃干12 g等养阴敛汗;胸痛背疼者：加全蝎3 g、地龙9 g、醋延胡索12 g、炮山甲3 g等通络止痛;咳血量多者：加藕节炭12 g、茜草12 g收敛止血;咳嗽频繁者：加白芥子6 g，前胡12 g，制百部9 g，制紫菀9 g等化痰止咳。上述中药汤剂由浙江中医药大学附属第三医院药剂科煎煮，口服，每日早晚各一袋（200 mL），连服28 d。

1.2.2 对照组  从试验开始第1天起给予甲地孕酮分散片160 mg bid口服治疗，28 d为1个疗程。甲地孕酮分散片为浙江中医药大学附属第三医院药剂科提供，由青岛国海生物制药有限公司生产，规格160 mg/片，国药准字H20010074。两组均按NCCN姑息治疗指南进行最佳对症支持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 恶病质相关细胞因子变化  委托浙江中医药大学附属第三医院临床免疫实验室进行恶病质相关细胞因子检测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者血清中白介素 1（IL-1）、白介素 6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，试剂盒采用西门子医学诊断产品（上海）有限公司所销售的白介素-1测定试剂盒、白介素-6测定试剂盒和肿瘤坏死因子α测定试剂盒。

1.3.2 营养状态评估  在治疗前，治疗后第14、28天各检测患者血清白蛋白、体重指数、食欲和进食量（自拟评分标准，计为1～5分。1分：几乎不进食;2分：食量<正常的1/2;3分：食量为正常的1/2;4分：食量略少;5分：食量正常）。

1.3.3 生活质量评估  采用Karnofsky功能评分标准[5]（KPS评分，见表2）评估患者生活质量，在治疗前，治疗后第14、28天评估患者KPS评分。

1.3.4 中医临床证候积分变化  依据《中药新药研究指导原则》制定中医临床证候积分标准（见表3），治疗前，治疗后第14、28天各记录一次中医临床证候积分。

1.4统计学方法

应用SPSS 19.0軟件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验进行组内比较，P<0.05为差异有统计学意义。组间比较数据，经球形检验结果，P均<0.05，不满足球形分布假设，故行多变量方差分析进行组间数据比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医临床证候积分比较

见表4。组内比较中，治疗组和对照组的中医临床证候积分在治疗后均出现明显下降趋势，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的中医临床证候积分比较均明显下降（P均<0.05）;组间比较中，治疗后各时间点治疗组的中医临床证候积分均显著低于对照组，结果有统计学意义;结果显示脾肾双补法中药能明显改善中医临床证候，改善程度较对照组更为显著。

2.2 两组生活质量评分比较

见表5。组内比较中，治疗组的KPS评分在治疗后出现明显上升趋势，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的中医临床证候积分比较均明显上升（P均<0.05），对照组的KPS评分在治疗后14 d出现明显下降，治疗后28 d时KPS评分仍稍有下降，提示对照组患者生活质量逐渐降低。组间比较中，治疗后各时间点治疗组的KPS评分均显著高于对照组，结果有统计学意义，提示治疗组患者生活质量逐步改善，并显著高于对照组。

2.3 两组营养状态比较

2.3.1 组内比较  治疗组的血清白蛋白在治疗后有逐步上升趋势，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的血清白蛋白比较均明显上升（P均<0.05），对照组血清白蛋白水平在治疗14 d和治疗28 d时均无明显变化（P均>0.05）。治疗组和对照组的食欲和进食量评分在治疗后均出现明显上升趋势，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的食欲和进食量评分比较均明显上升（P均<0.05）。治疗组和对照组的体重指数（BMI）在治疗后均有上升趋势，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的BMI比较均明显上升（P均<0.05）（表6）。

2.3.2 组间比较  治疗后各时间点治疗组的血清白蛋白水平均明显高于对照组（P均<0.05），提示治疗组患者血清白蛋白逐渐升高，并显著高于对照组。治疗后各时间点的食欲和进食量评分均高于对照组，差异有统计学意义。治疗组BMI水平略高于对照组，但尚无统计学意义（表6）。

2.4 恶病质相关细胞因子比较

2.4.1 组内比较  治疗组的血清白介素-1（IL-1）水平在治疗后明显下降，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的IL-1水平比较均显著下降（P均<0.05），对照组治疗14 d时IL-1水平较治疗前有升高（P均<0.05），治疗28 d时IL-1水平较治疗14 d时无明显变化。治疗组的血清白介素-6（IL-6）水平在治疗后出现逐步下降，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的IL-6水平比较逐步下降，差异均有统计学意义（P均<0.05），对照组治疗14 d时IL-6水平较治疗前略降低，但差异无统计学意义，治疗28 d时IL-6水平较治疗14 d时有所降低（P均<0.05）。治疗组的血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平在治疗后明显下降，治疗前和治疗14 d、治疗14 d和治疗28 d的TNF-α水平比较均明显下降（P均<0.05），对照组治疗14 d和治疗28 d均有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）（表7）。

2.4.2 组间比较  和治疗后各时间点对照组IL-1水平比较，治疗组的IL-1水平均低于对照组，差异有统计学意义。治疗后各时间点治疗组和对照组IL-6水平比较，治疗组的IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义。治疗后各时间点治疗组和对照组TNF-α水平比较，治疗组的TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（表7）。

3 讨论

癌症恶病质（cancer cachexia）是恶性腫瘤并发的多因素复杂综合征，多以食欲减退、体重下降、肌肉萎缩、虚弱、低蛋白血症等为临床表现，严重降低了患者的生活质量，缩短其生存时间，影响疗效[6]。在晚期肺癌患者中恶病质发病率可达50%，有20%的肿瘤患者直接死于恶病质[7]，临床随机试验显示，食欲刺激剂、5-羟色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）拮抗剂和环氧合酶-2（cyclooxyge-nase-2，COX-2）抑制剂均不能成功逆转癌性恶病质异常的新陈代谢[8]。常规营养支持治疗对癌症恶病质治疗效果也欠理想，最好的治疗癌性恶病质的方法就是治愈肿瘤，但这在成人晚期实体肿瘤中几乎不可能。

肺癌伴恶病质的患者中医临床辨证分型以气虚痰湿证、阴虚内热证、气阴两虚证和气滞血瘀证为多见，其中以气阴两虚证为最主要的辨证分型[9]。中医治疗恶病质有较好的疗效，治法以扶正为主，张媛等[10]研究发现养阴填精化瘀合剂可有效提高癌症恶病质阴虚血瘀证患者的生命质量;毕俊芳等[11]发现养正消积胶囊可显著改善恶病质患者的T淋巴细胞亚群水平。国医大师何任教授认为对于正气大伤、本元衰惫的晚期肿瘤，重点以培本为主，具体措施落实在培补脾、肾两个方面，“脾肾为本”是培补最根本方法之一。何任教授多年临床运用培补脾肾之法治疗晚期恶性肿瘤，常用人参、黄芪、白术、茯苓、地黄、山药、山萸肉、猪苓、薏苡仁等药以及四君子汤、六味地黄汤、归脾丸等培补脾肾的方药，应用恰当，均有显著的治疗效果[12]。本研究结果显示脾肾双补法中药治疗组可有效提高患者生活质量和改善中医临床证候，而对照组对生活质量未显示出提高作用，虽然对照组使用甲地孕酮治疗也可改善中医临床证候，但改善程度明显不如中药治疗组，在进一步的分析中发现，对照组的中医临床证候改善主要在食欲改善方面，而脾肾双补治疗对于中医临床证候的改善是全方面的，因此可有效提高生活质量。在营养状态方面，本研究中采用脾肾双补法中药的治疗组在血清白蛋白水平、食欲和进食量评分及BMI方面均有明显提高，对照组仅在食欲和进食量评分上有明显改善，BMI和血清白蛋白水平无统计学意义的变化，中药治疗组在营养状况改善效果上明显优于采用甲地孕酮的对照组。本研究入组患者均接受相同的营养支持治疗，对照组采用甲地孕酮为主要恶病质治疗药物，该类药物可改善食欲，并使体内脂肪和体细胞体积增加，本研究对照组患者的食欲和进食量改善较为明显，但其他方面的症状改善不甚显著，营养状况也无明显好转，脾肾双补法中药治疗组患者的中医证候评分、生活质量和营养状况均有明显的改善，显示了脾肾双补法中药对于Ⅳ期肺癌患者的恶病质状态有较好的减轻作用。所以得出脾肾双补法中药治疗Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者可有效降低恶病质相关细胞因子水平，改善营养状态，提高生活质量等结论。

多项实验研究结果已经证明恶病质患者的机体内存在高水平的细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1等，这些炎性因子在癌性恶病质病理生理中发挥核心作用[13]。如IL-1因阻碍神经肽 Y（NPY）诱导的进食已被明确与癌性恶病质中的厌食相关。短时间内静脉输入重组 TNF-α可以模拟恶病质的发生[14]。较低浓度的TNF-α即可提高促皮质释放激素水平，刺激饱食中枢，促进消耗的糖神经对糖浓度的敏感性降低，从而抑制食物中的摄取。IL-6 半衰期长，是已被证实与癌性恶病质相关的细胞因子，其水平和恶病质程度相关，自恶病质早期至终末期，IL-6 血清水平逐渐升高，在死亡前达到峰值[15]。一项对非小细胞肺癌的临床观察发现，其中体重减轻的患者与无体重减轻的患者对比，发现其血清 IL-6 水平显著升高[16]。本研究结果发现，脾肾双补法中药治疗组患者的血清IL-1、IL-6和TNF-α水平在治疗过程中均逐步下降，而对照组的这些恶病质相关细胞因子的水平均有部分下降，中药治疗组的细胞因子水平明显低于对照组同时间段水平。脾肾双补法中药治疗后恶病质相关细胞因子明显下降，较对照组有明显的优势，和本研究中的中医证候评分、生活质量和营养状况的评估结果相符合，提示脾肾双补法中药对于Ⅳ期肺癌患者的恶病质状态改善作用机制和降低恶病质相关细胞因子水平有关。细胞因子参与恶病质过程的机制十分复杂，通过激活多种蛋白和信号通路发挥其作用。如 TNF-α可结合肌肉细胞表面的Ⅰ型TNFR，激活NF-κB信号通路诱导MURF-1和Atrogin-1 等蛋白的表达，经泛素-蛋白酶体系统起到分解肌肉蛋白的作用[17]。IL-6主要通过JAK-STAT3-Atrogin-1通路引起机体内蛋白的消耗[18-19]。在癌症厌食大鼠模型中发现脑中 IL-1水平升高导致厌食：大鼠外周血注射 IL-1，通过中枢受体，作用于下丘脑 5-羟色胺系统，通过瘦素介导的负反馈信号，持续刺激厌食肽类的生成，引起厌食[20]。近年动物实验发现，小鼠 Lewis肺癌细胞外泌体中含有的 Hsp70和 Hsp90，一方面可以通过p38MAPK-C/EBPβ-Atrogin1 信号通路直接引起肌肉细胞和组织的萎缩，另一方面可以通过TLR-4激起机体系统性炎症的发生，TNF-α、IL-6 等炎症因子的升高将进一步推动肌肉组织加速降解。由此可见细胞因子仅为恶病质发生发展中的一环，其所激发的下游信号通路和蛋白质、上游某些物质例如 Hsp70和Hsp90可更进一步的阐释脾肾双补法中药治疗癌症恶病质的作用机制。

本研究结果显示，脾肾双补法中药可明显提高存在恶病质状态的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的生活质量，改善其营养状态，有效减轻恶病质，其治疗效果明显优于采用甲地孕酮治疗的对照组。在进一步研究中发现，脾肾双补法中药明显降低患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，恶病质相关细胞因子的变化可能是脾肾双补中药改善恶病质状态的机制之一。

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（收稿日期：2019-07-10）