多囊卵巢综合征子宫内膜胰岛素抵抗的研究进展

李慕白 陈靖馨 王婷婷 马红丽

1.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科一科，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生学院，黑龙江哈尔滨 150040

多囊卵巢综合征（PCOS）主要表现为月经稀发或闭经、不孕、肥胖、多毛、痤疮等，常合并糖脂代谢异常及内分泌代谢紊乱，远期易并发子宫内膜癌、2 型糖尿病及心血管疾病等。研究显示[1]，PCOS 患者中胰岛素抵抗（IR）的发病率可达70%。当机体对胰岛素的敏感性和反应性降低，正常水平的胰岛素不能促进胰岛素靶器官或组织对葡萄糖摄取和利用时，就会发生全身或局部的IR。有学者在PCOS 患者的子宫内膜中发现存在局部IR 现象，同时全身的IR 也会对子宫内膜产生影响。本文通过探讨和总结子宫内膜IR 的临床效果和作用机制，为子宫内膜IR 的深入研究及临床应用提供理论依据。

1 临床应用

1.1 改善子宫内膜容受性

在胚胎植入过程中，子宫内膜对胚胎的容纳能力称为子宫内膜容受性，内膜过薄、形态不佳或内膜下血流灌注异常等都可导致其下降。李杏英等[2]给予对照组58 例PCOS 患者枸橼酸氯米芬胶囊，在此基础上给予观察组58 例PCOS 患者苍附导痰汤，发现治疗后两组子宫内膜厚度均提高，内膜螺旋动脉搏动指数、阻力指数降低，且观察组较对照组效果更好。此外，丁彩飞等[3]发现，苍附导痰汤可以改善PCOS 患者子宫内膜血流状况、提高内膜雌激素受体、孕激素受体及整合素β3 水平，改善内膜IR 状态，增加内膜容受性。

1.2 抑制子宫内膜异常增生

PCOS 患者常伴内分泌代谢紊乱，异常分泌的雌激素及机体的IR 长期刺激子宫内膜，使内膜发生异常增生病变[4]。沈宗奇等[5]研究了7 例PCOS-IR 的子宫内膜不典型增生患者，给予口服二甲双胍联合达英-35 治疗后，患者的子宫内膜完全恢复正常。苏椿淋等[6]对43 例PCOS 伴子宫内膜病变的患者应用二甲双胍联合达英-35，其中30 例为子宫内膜不典型增生患者，在治疗3～9 个月后内膜病变均完全消失。上述结果表明，雌、孕激素与二甲双胍联合使用，可使部分患者异常增生的子宫内膜转化为正常状态，为内膜异常增生但有生育要求的患者提供了除手术外的另一种有效治疗方案，在临床上有重要意义。

1.3 降低子宫内膜息肉发生率

翟维佳[7]发现，106 例患不孕症的PCOS 患者中，33 例伴有异位妊娠（EP）。另106 例患不孕症的盆腔炎性疾病患者中，仅有11 例伴EP，提示PCOS 不孕患者EP 发生率明显高于非PCOS 不孕患者。EP 可影响精子进入输卵管和受精卵着床，降低EP 发生率可有效提高患者妊娠率。张晓娟等[8]、张林东等[9]对112 例患EP 并伴IR 患者进行研究，将仅接受宫腔镜术后常规治疗的患者作为对照组，在此基础上口服二甲双胍的患者作为试验组，结果发现，术后试验组子宫内膜厚度明显变薄，且与对照组比较，EP 复发率显著降低，腰围/臀围比、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）也均降低，说明宫腔镜术后服用二甲双胍有助于EP 伴IR 患者改善IR 现象及减少EP 的复发。

1.4 提高妊娠率

麦婷婷等[10]将170 例超重/肥胖的PCOS 患者分为对照组90 例、实验组80 例，对照组给予口服避孕药治疗，实验组在此基础上口服二甲双胍，经治疗后实验组总妊娠率为76%，对照组为50%。郝佳玉等[11]发现，患有不孕症的80 名PCOS 患者中，40 例应用促排卵治疗的患者妊娠率为25.0%，在此基础上联合苍附导痰汤加减的40 例患者妊娠率为35.0%，且实验组子宫内膜增厚显著高于对照组。这些结果表明采用西药或中药改善PCOS 患者的IR 后，能够明显提高患者妊娠率。

1.5 降低流产率

PCOS-IR 患者常因子宫内膜病变导致流产率增高。孙东霞等[12]将80 例需体外受精/卵细胞浆内单精子显微注射（IVF/ICSI）助孕的PCOS-IR 患者随机分为二甲双胍组和对照组，发现应用二甲双胍治疗可以明显降低患者流产率。邹燕等[13]研究发现，应用达英-35 的PCOS-IR 患者妊娠率为27.5%，流产率为15.0%；应用达英-35 与二甲双胍的PCOS-IR 患者妊娠率为40.0%，流产率为7.5%。Palomba 等[14]发现，应用辅助生殖技术受孕的PCOS 患者中接受二甲双胍治疗后流产率明显降低。这表明二甲双胍可提高PCOS 患者妊娠率，且妊娠期间服用二甲双胍可有效降低PCOS患者的流产率。

2 药物治疗改善子宫内膜IR 可能的分子机制

目前研究认为，IR 的分子机制主要包括PI3K/Akt 信号通路异常、葡萄糖转运蛋白4（Glut4）表达异常、胰岛素受体底物（IRS）磷酸化异常。IRS/PI3K/Akt/Glut4 通路受损，信号转导障碍导致葡萄糖摄取下降，使PCOS 患者子宫内膜产生局部IR[15]。子宫内膜具有摄取葡萄糖的能力，而伴有高胰岛素血症的PCOS 患者子宫内膜中IRS-1、AS160 和Glut4 的胰岛素信号通路存在缺陷，导致糖摄取障碍[16]，促使子宫内膜局部产生IR。

2.1 调节PI3K/Akt 信号通路

PI3K/Akt 通路与PCOS-IR 的病变过程关系密切。李丽华[17]发现，PCOS 患者与非PCOS 患者相比血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）、子宫内膜中PI3K、Akt和p-Akt 水平明显升高，且表达水平与HOMA-IR 呈正相关。Zhang 等[18]研究表明，PCOS 模型小鼠与正常小鼠相比子宫p110-PI3K、p85-PI3K 表达显著降低。上述结果提示，PCOS 子宫内膜PI3K/Akt 通路可能存在双向变化过程，PI3K/Akt 通路功能受损或通路活化都有可能与PCOS-IR 有关[15]。马欣等[19]发现，PCOS 患者子宫内膜的PI3K 表达水平要明显高于非PCOS 患者，其中PCOS-IR 患者的PI3K 表达水平最高。金晶晶[20]的研究表明，PCOS-IR 大鼠肝脏和卵巢组织中PI3K 和Akt 的mRNA 及其磷酸化蛋白表达显著低于正常大鼠，给予二甲双胍治疗后可促进两者mRNA表达，升高p-PI3K 和p-Akt 的蛋白水平，改善PCOS的IR 状态。

2.2 调节Glut4 表达

多项实验发现，作为胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白，Glut4 表达降低会减少细胞对葡萄糖的摄取和利用，使糖代谢出现异常。李慕白等[21]将36 例PCOS-IR患者分为不服用任何药物的对照组、妈富隆组及服用小檗碱联合妈富隆的联合组，在口服药物3 个月后，联合组胰岛素受体、Glut4 的表达均上升。翟军等[22]发现，二甲双胍治疗后患者子宫内膜HOMA-IR 与Glut4 表达呈负相关，说明二甲双胍可通过上调子宫内膜Glut4 的表达，改善子宫内膜IR[23]。董双千[24]运用补肾化痰法对PCOS 患者进行治疗，发现二至合启宫方联合复方醋酸环丙孕酮可通过增加子宫内膜Glut4 的表达，改善子宫内膜IR。王铮等[25]发现，益气养阴化瘀方可减轻PCOS 模型大鼠体质量、改善高雄激素血症和IR，提高Glut4 表达水平。上述证据表明，增加子宫内膜Glut4 的表达水平，有助于改善PCOS 患者子宫内膜IR 状态。

2.3 调节胰岛素受体底物

IRS 是胰岛素信号转导通路中受体后信号转导的重要蛋白，其中最主要的是IRS-1 和IRS-2，磷酸化的IRS 使下游PI3K 激活，PI3K 活性增强，糖转运过程被促进[26]，IRS 磷酸化异常会导致PI3K 活性受到抑制，糖转运过程受阻，机体产生IR。盛惠等[27]通过实验发现，PCOS-IR 患者子宫内膜组织中IRS-1 和IRS-2 蛋白的表达和酪氨酸磷酸化程度均低于正常女性，认为PCOS-IR 患者子宫内膜的IRS-1 和IRS-2蛋白表达及酪氨酸磷酸化的程度异常导致受体后信号传导障碍，促进子宫内膜局部产生IR。王玮等[28]研究发现，二甲双胍可通过增加IRS-1、IRS-2 蛋白的表达水平，提高酪氨酸磷酸化程度，改善PCOS 大鼠子宫内膜IR。

综上所述，PCOS 是育龄期妇女中最常见的生殖内分泌紊乱性疾病之一。IR 对PCOS 女性生殖功能有重要影响，尤其子宫内膜局部IR，是导致PCOS 患者妊娠率、子宫内膜容受性下降、子宫内膜异常增生甚至子宫内膜癌发生的重要因素。应用中西医治疗改善子宫内膜IR 可提高患者的临床妊娠率、降低流产率、改善子宫内膜容受性、抑制子宫内膜不典型增生、降低子宫内膜息肉的发生率。子宫内膜IR 的发生机制错综复杂，目前多认为主要是PI3K/Akt/Glut4/IRS 通路受损所致。然而，目前中西医治疗多关注对PCOS 全身IR 的改善，针对PCOS 患者子宫内膜局部IR 的研究相对较少。因此，深入子宫内膜IR 进而导致子宫内膜病变的研究，明确其临床疗效和调控机制具有重要临床意义。