血清尿酸与心血管疾病相关性的研究进展

刘真成 边云飞 李嘉伟 李晓轩

1.山西医科大学研究生学院，山西太原 030000；2.山西医科大学第二医院心内科，山西太原 030000

心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）已然是全世界疾病死亡的主要原因[1]，直到一个世纪以前，研究发现较高浓度的血清尿酸（SUA）与CVD 有一定的关系，最初Gertler 等[2]在冠心病（coronary heart disease,CHD）人群中发现SUA 高于一般人群，并把SUA 列为CHD 的危险因素，随后有许多研究[3-5]显示SUA 水平升高与CVD 存在关系，包括CHD、高血压、充血性心力衰竭（HF）和心房颤动（AF）等。目前，SUA有升高的态势，SUA 和CVD 之间的关系存在争议，研究其临床价值，可为临床心血管疾病的诊疗提供参考依据。

1 SUA 生物学特性

人体中SUA 是嘌呤代谢产物，占4/5，余下由膳食产生，尤其是啤酒、海鲜、内脏等。嘌呤代谢产生次黄嘌呤和黄嘌呤，次黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶（XO）氧化形成黄嘌呤，黄嘌呤最终再由XO 进一步氧化成SUA，在这个过程中涉及许多酶[6]，XO 为该过程重要的限速酶，在肝脏、心肌、肠道、肾脏、血管内皮[7]等组织中存在，但主要存在于肝、肠和血管内皮，其可产生较高浓度的SUA，在SUA 产生的过程中有较多的活性氧（ROS）产生，比如氧离子（O2-）和过氧化氢（H2O2），ROS 可参与到炎性反应、CVD 等过程中，值得注意的是XO 还可经过循环系统，通过结合各器官内皮细胞，进而影响器官功能。约70%的SUA 经肾脏排泄，30%由胃肠排出，因此，任何可致排泄障碍的因素，都会导致SUA 的水平升高。

2 SUA 与CHD 的研究

2.1 SUA 与CHD

SUA 和CHD 之间的关系及与死亡率的关联仍未统一，存在争议。Chen 等[8]一项关于年龄大于35 岁的41 879 名男性和48 514 名女性的研究，平均随访8.20 年，结果显示：较高浓度SUA 使罹患全因死亡率、CVD、中风的风险增加了16%、39%和35%，由此得出SUA与CHD 之间有一定关联，另外的一项关于年龄＞20 岁的128 569 名参与者的研究[9]，平均随访7.33 年，较高的SUA 增加了CHD 风险；还有一项荟萃分析[10]得出高浓度SUA 可能增加CHD 的风险，在女性中更加明显。但SUA 常常与代谢综合征相关[11]，并且常同时存在于CHD 患者中，正是SUA 与这些传统危险因素混杂，使明确SUA 是CHD 的危险因素还是CHD 疾病过程的标志物变得困难；然而还有研究[12]提示SUA与CHD 无关联，在190 例行冠脉造影的患者中发现，尽管SUA 与CHD 的患病率和严重程度相关，但在校正相关混杂因素中，就显示出SUA 与CHD 无相关性。NHANES Ⅲ的一项对11 009 名成人且超过14.5 年随访研究中，提示SUA 与CHD 无关，且把SUA 添加到传统心血管危险因素的预测模型中并未致相关性增加[13]；另外孟德尔因果研究结果也不支持SUA 与CHD 因果关系[14]。

综上，SUA 与CHD 的关系仍存在争议，SUA 是CHD的危险因素还是CHD 病程中适应性改变的问题，需要继续研究，但多数研究显示CHD 与SUA 有关，因此，研究SUA 与CHD 的关系意义重大，可能为CHD的诊疗提供新的线索。

2.2 SUA 与CHD 预后关系

CHD 的治疗虽有很大的进步，但CHD 发病率和死亡率仍然较高，研究发现新的危险因素有重要意义，SUA 可能作为一个新的指标，去评价、改善CHD 的预后，通过进一步对SUA 干预进而提高心血管疾病患者的远期生活质量。

有报道提示SUA 是CVD 所有死亡形式的独立相关因素[15]，SUA 与CHD 死亡率相关，SUA 在动脉粥样斑块中的出现及与传统危险因素也相关，CHD 中高水平的SUA 可能会升高不良事件的风险。Okura 等[16]对8832 例冠状动脉狭窄的患者进行3 年随访，结果显示SUA 与心血管事件与死亡率独立相关，在较高浓度SUA 组中6 个月后的不良心血管事件发生率较高。Lazzeri 等[17]在466 例ST 段抬高型心肌梗死患者的研究中发现，SUA 与院内死亡率之间的关系，有21.5%的患者SUA 水平升高，显示SUA 与院内死亡率有较高的相关性；然而也有对866 例ST 段抬高型心肌梗死的患者研究得出，在调整混杂因素后，SUA 与死亡风险的相关性消失[18]。

总之，SUA 与CHD 不良预后事件有关，但研究结果未能达成一致，因此需要对SUA 与CHD 预后的关联性进行更多的研究。CHD 的患病率有逐年增高的态势，因此早期干预SUA 有可能会降低不良事件的发生，其研究意义重大。

3 SUA 与HF

HF 患者中，SUA 浓度较高的现象比较常见，一项研究[19]显示SUA 升高致HF 发病率、死亡和心脏事件风险增加。同样，另一项研究[20]显示4912 名参与者中，四分位数划分组中，最高SUA 组比最低SUA 组罹患HF 约高6 倍，调整混杂因素后仍有显著性；还有一项研究[21]显示，SUA 不仅与HF 有关，而且SUA 对HF的预测效果较常规危险因素更加准确；SUA 还被纳入HF 患者的预后模型中[22]。目前有研究显示SUA 与HF发病率及严重程度有关，但用药物降低HF 患者的SUA 浓度，心脏的射血分数未见改善，得出HF 患者中降低SUA 未必总有益处[23]。

HF 患者SUA 表达增多机制可能是因XO 活性增高，缺氧致嘌呤代谢增多，肾脏SUA 排泄受损，由于SUA 与XO、心房颤动、高血压的关联，增加了SUA与HF 关系研究的难度；总之，SUA 与HF 是有关联的，但是降低SUA 未必能改善HF 的症状，故需进一步研究SUA 与HF 之间的关系。

4 SUA 与高血压

高血压是一种常见的CVD，其并发症严重威胁人类健康，近1/4 的未经治疗的高血压患者SUA 较高，有研究[24]得出SUA 的升高为高血压的危险因素，有研究[25]显示SUA 与高血压前期关系密切，儿童中较明显，每增加1 mg/dL SUA，高血压的风险增加至少50%；SUA 与高血压的关系似乎得到了很好的验证。2013 年的一项分析，在738 名研究对象与对照组比较，别嘌呤醇的使用使血压降低[26]；但也有关于在2型糖尿病患者的正常上限SUA 和高血压之间的研究，研究对象中高四分位数SUA 与高血压无关[27]。

总之，SUA 升高与高血压发生、发展之间存在关联，其中与高血压的发生可能更为紧密，机制可能是早期高血压患者对SUA 敏感，随着病程进展，对SUA的敏感下降，SUA 与高血压的因果关系，可能为临床预防、诊疗高血压提供新思路。

5 SUA 与心律失常

SUA 与心律失常的研究相对较少，最近的研究SUA 与室性早搏有关[28]，且性别存在差异，关于SUA和AF 的研究较多，AF 患者血栓的形成严重威胁患者生命。有研究显示SUA 升高与AF 发病率有关，一项在韩国普通人群中的研究显示SUA 升高与AF 的发生呈正相关[29]，还有研究显示高水平的SUA 与新发及复发AF 独立相关，并且是其独立危险因素[30]。尽管SUA 与发生AF 风险之间的机制仍不清晰，但SUA 升高可能通过氧化应激、炎症增加AF 风险。关于降低SUA 是否能降低AF 的发生，需要进一步的研究。

综上，SUA 高浓度的表达可能导致AF，但仍需要研究明确其相关性及机制，早期干预可能减少AF 的发生，意义不言而喻。

6 SUA 与CVD 机制的关系

6.1 促氧化活性

SUA 同时存在氧化性和还原性，当SUA 存在于动脉粥样硬化斑块中时其表现为氧化剂，促进低密度脂蛋白氧化及其他氧化反应等，危害心血管的正常功能。

6.2 一氧化氮（NO）的消耗

SUA 可直接与NO 反应，致NO 的过度消耗，SUA还阻断血管内皮产生的NO，因为NO 可产生舒张血管、抗血小板聚集等作用，SUA 通过参与NO 的产生和消耗，导致血管功能紊乱。

6.3 致血管收缩和血管平滑肌增殖

SUA 致血管内皮细胞中血管紧张素Ⅱ的表达增加、激活RASS 系统、刺激血管收缩，另外SUA 通过UART1 转运蛋白进入血管平滑肌细胞刺激增殖，进而参与CVD 进展。

7 血尿酸与CVD 传统危险因素的关系

心血管疾病常见的危险因素包括糖尿病，SUA 与糖尿病是彼此促进的关系，当糖尿病出现胰岛素抵抗时，会增加SUA 的重吸收，同样，糖尿病肾病致SUA 经肾脏排泄减少，多种机制导致SUA 上升，还有研究[31-32]显示，较高的SUA 为2 型糖尿病血管病变的危险因素，SUA 还能预测其发展，SUA 还是胰岛素抵抗的独立的危险因素[33]。SUA 还影响胰岛素介导的内皮细胞释放NO，这对胰岛素的作用至关重要。此外，SUA在脂肪细胞中诱导氧化应激，导致脂联素合成减少。研究[34]显示高浓度SUA 和三酰甘油等脂质代谢密切相关，SUA 水平的升高在体重指数增高的人群中常见，尤其是腹型肥胖的人群。目前为止，未有临床试验显示降低SUA 可以减少肥胖或肝脏脂肪变性。总之，SUA 与CVD 的关系是存在的。

8 结语

尽管SUA 与CVD 的研究存在争议，但SUA 升高与CVD 之间是存在关系的，并可能作为一项指标反映CVD 危险因素或者可能判断疾病预后。SUA 水平升高是参与到CVD 发病过程中还是CVD 病程中的标志物，或是SUA 连接或者增强传统危险因素促进CVD 有待进一步研究；能否通过调节SUA 来降低心血管事件，这么多的问题仍然需要临床与基础研究，随着SUA 研究，SUA 会为CVD 的筛查、诊断、治疗、预后提供新的目标。