急性缺血性卒中血管再通治疗的理论和技术衍进

戴正泽 徐格林

2015年发表的五项随机对照试验(MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT-PRIME)证实，前循环大血管闭塞引起的卒中在发病6 h内实施机械取栓是有效的[1-5]。这五大研究使取栓成为学术界的热门话题，用于急性卒中患者的血管内介入技术也迅速在临床普及。有关血管再通的新理念、新技术、新方法、新器材、新设备不断涌现。随之而来的理论革新和技术进步使血管内取栓的难度逐渐降低，使取栓时间不断缩短，使患者预后逐步提升。但取栓在脑血管病中的应用仍属新技术，尚有很多理论问题和技术问题有待探讨。

1 缺血性卒中再通治疗的理论衍进

针对缺血性卒中患者开展血管再通治疗的理论依据是半暗带学说。1981年，英国学者Astrup等[6]提出的半暗带学说认为，供应脑组织的血管闭塞后，在缺血核心区迅速形成坏死区，而在坏死区周围存在缺血半暗带。由于缺血缺氧，半暗带内的神经细胞处于功能休眠状态，尤其是细胞膜的电活动处于静息状态，但细胞结构尚属完整。如果能及时使闭塞血管再通或建立有效的侧支循环，处于半暗带内的濒死细胞就可恢复正常功能。如果不能及时恢复血流灌注，半暗带内的濒死细胞就会发生结构性改变，最终以各种方式死亡。因此，半暗带是一个时间依赖的概念，随着时间推移，半暗带的范围迅速缩小，这是再通治疗需要争分夺秒的原因所在。

因此，半暗带存在的时间就是血管再通治疗的时间窗。但是，半暗带存在的时间具有高度个体差异性，其主要影响因素包括：血管闭塞部位、闭塞原因、闭塞程度、侧支循环状态等[7]。另外，年龄、性别、种族、高血压、糖尿病等也会影响半暗带存在的时间[8]。有些患者半暗带存在的时间仅有几十分钟，有些患者半暗带存在的时间超过24 h。这种高度的个体差异为制定统一的再通时间窗带来了巨大挑战。

形成这种挑战的原因是，对半暗带业已消失的卒中患者开展再通治疗，不仅不会改善预后，反而会增加颅内出血的风险。随着缺血时间的推移，血管内皮细胞发生坏死，动脉、静脉和毛细血管的完整性均会遭到破坏[9]。这时再恢复灌注，很容易在坏死区形成出血。

为了确保再通治疗的安全性，早期静脉内药物溶栓的时间窗设置相对较窄。1995年，美国国立神经病学和卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)开展的重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓研究将治疗时窗设为3 h[10]。在证明这一治疗时窗的安全性和有效性的基础上，ECASSⅢ研究又将静脉溶栓时窗延长至4.5 h[11]。但3～4.5 h的静脉溶栓适应证较3 h内的适应证更加严格，主要是为了降低出血风险。

动脉取栓的再通率较高，患者获益率也较高，因此最初设置的治疗时窗(6 h)宽于静脉溶栓的时窗(4.5 h)。在MR CLEAN等研究证实前循环6 h取栓治疗的有效性和安全性之后[1-5]， DAWN根据临床影像不匹配筛选出适宜再通的晚到患者[12]。同样，DEFUSE-3根据低灌注梗死不匹配筛选出适宜再通的晚到患者[13]。在这些研究中，确定治疗时窗和筛选策略完全遵循了半暗带理论。在6 h内，大部分患者存在半暗带，这时无需进行影像筛查，因为影像筛查会延误治疗时机，增加医疗开支。在6 h之后，存在半暗带的患者比例大幅降低，这时必需进行影像筛查，否则会增加颅内出血的风险。

2 缺血性卒中再通治疗的技术衍进

2001年，大血管闭塞所致缺血性卒中采用Merci装置取代血管再通[14]，卒中治疗从此进入机械取栓时代。虽然Merci和Penumbra等第一代取栓装置目前已不再使用，然而这两种装置分别代表了支架取栓和抽吸取栓两个技术方向。

第二代取栓装置在技术构成上有较多更新，使血管再通率明显提升。其中应用最广泛的是以Solitaire为代表的支架样取栓装置。这种取栓装置配合球囊导管，可以将再通率提升至80%以上[15]。若辅以中间导管开展抽吸(Solumbra技术)，可进一步提高再通率[16]。Solumbra技术还可减少取栓次数，缩短手术时间，减少血栓脱落的风险[17]。

抽吸技术源于Penumbra装置，其原理是通过导管用负压将血栓抽出体外。抽吸技术的优势是操作简便、再通较快，但对抽吸导管的技术要求较高，不同血管形态和结构可能需要不同的抽吸导管。在比较抽吸和支架取栓的ASTER研究中，抽吸取栓组达到脑梗死溶栓(thrombolysis in cerebral infarction,TICI)分级2b/3级再通的比例为85.4%，支架取栓组为83.1%，两组间差异无统计学意义(P=0.53)；两组患者90 d良好预后率差异无统计学意义[45.3%(82/181)比50.0%(91/182)，OR=0.83(95%CI:0.54～1.26)，P=0.380][18]。另一项比较抽吸取栓和支架取栓的COMPASS研究表明，尽管两组患者90 d良好预后率差异无统计学意义，但抽吸取栓组在穿刺45 min内实现TICI 3级再通的比例更高[34% (45/133) 比23% (31/134)，OR=1.7 (95%CI:1.0～3.0)，P=0.049]，从穿刺至TICI≥2b级再通所需时间更短[HR=1.36 (95%CI：1.05～1.75)，P=0.019][19]。最近开展的荟萃分析显示，与支架取栓相比，抽吸取栓3个月良好预后率更高(OR=0.77，95%CI：0.66～0.97，P=0.030)，抽吸取栓还有缩短再通时间的趋势[平均差值，-8.77(95%CI：-18.90～1.37) min，P=0.09][20]。2018年，在北美完成的一项多中心随机对照研究表明，支架联合抽吸组血管再通率为87.2%，单纯抽吸组血管再通率为82.3%，两者差异无统计学意义(差值4.9%，90%CI：-3.6%～13.5%)。两组90 d良好预后率差异无统计学意义[45.3%(39/86)比45.8%(44/96)，差值-0.48%，95%CI：-14.98～14.01，P>0.99]，研究表明单纯抽吸并不劣于支架联合抽吸取栓[21]。

双支架取栓术可作为部分取栓失败病例的补救措施。急性颈内动脉末端闭塞常同时累及大脑中动脉和大脑前动脉，形成“T”形血栓或“L”形血栓，其血栓负荷量较大，同时形成分叉，用单支架取栓治疗再通时间长，效果差。小样本观察性研究表明，双支架取栓可提高再通率[22]。此外，部分血栓负荷重的基底动脉闭塞，特别是累及基底动脉尖的血栓，也有采用双支架取栓的报道[23]。

3 缺血性卒中再通治疗的器材革新

Merci取栓支架和Penumbra碎栓抽吸系统作为第一代机械取栓装置虽然相比于静脉溶栓提高了血管再通率，但源于装置本身设计的问题，疗效有限，目前临床已不再使用。五项随机对照试验除MR CLEAN外[1]，其他四项研究均使用Solitaire支架样取栓装置[2-5]。支架样取栓装置的安全性和有效性由此得到证实。DAWN和DEFUSE-3使用了Trevo支架，在延长取栓时间窗的同时，也证明了Trevo支架的安全性和有效性[12-13]。为了进一步提高血管再通率，缩短手术时间，降低手术并发症，新一代的取栓装置也逐渐在临床应用。

Eric是由5个灯笼样结构连接起来的取栓装置。该装置的独特设计能使取栓支架与血栓快速结合，提高血栓取出率，同时减少支架与血管壁的接触面积，有利于减轻取栓对血管壁的损伤。该装置使用0.043 cm微导管输送，相比于其他装置采用0.053 cm微导管输送，增加了通过性和可操控性。在取栓时，还可根据血栓大小和血管形态，选择释放部分灯笼样结构以提高再通率，减轻血管壁损伤[24]。

EmbotrapⅡ支架为双层镍钛合金结构，其内嵌有强支撑力的金属环(闭环支架)。这种独特的结构使支架展开时管腔得以快速恢复，从而建立有效血流。在金属环外包绕着支撑力较低网笼，能与血栓有效嵌合。EmbotrapⅡ支架远端设计有类似保护伞的装置，可防止血栓逃逸[25]。

Penumbra 3D 再通装置由自膨式镍钛合金支架与抽吸导管组成，能同时发挥支架取栓及抽吸取栓的功能。在德国开展的两项临床研究证实了这类支架的技术有效性和安全性[26-27]。

NeVa取栓装置在分段设计的基础上融入了多个功能区。该装置自近端向远端由3个不同的功能区组成，近端为传统的支架样取栓装置，展开后可与血栓紧密结合；中间区为移行区，此处金属覆盖率低，可使每个区域呈90°弯曲，以最大限度与血栓结合；远端为封闭的网篮，可收集脱落的血栓防止其逃逸。2019年在西班牙完成的临床研究表明，使用NeVa取栓装置首次开通率(改良TICI≥2b级)高达63%，最终再通率高达93%，未发生与装置有关的严重不良事件[28]。

4 改善再通治疗预后的可能策略

改善再通治疗患者的预后有两种策略，其一是缩短治疗时间，尽早开通闭塞血管；其二是用药物或物理方法延长半暗带的存在时间，为再通治疗赢得时间，同时改善患者预后。

根据半暗带理论，再通治疗越早越好。最新的临床研究也证实，实施血管内再通治疗的患者，发病至治疗时间每缩短1 min，就可增加4.2 d健康寿命[29]。卒中再通治疗延误可分为院前延误和院内延误。缩短院前延误是一个系统工程，需要广泛开展患者教育，建立高效的患者转运体系，有条件的地区可在救护车上开展CT等影像检查。对急救人员进行培训，在救护途中开展简单评估和基础治疗。缩短院内延误的主要策略是建立卒中急救绿色通道，组建高效的卒中急救团队。建立一站式影像检查系统也能缩短院内延误。

相对于静脉溶栓，动脉取栓的再通率明显提高，但静脉溶栓的一个优势是启动快。在实施动脉取栓的同时实施静脉溶栓称为桥接治疗，这样既可以获得较高再通率，又可让部分患者更早再通。但是，桥接治疗无疑会增加颅内出血的风险，因此，对于大血管闭塞引起的缺血性卒中应采用桥接治疗还是直接取栓，SWIFT DIRECT和DIRECT-SAFE等研究正在探索这一问题。在更多循证医学证据出现之前，目前各国指南仍推荐静脉溶栓-动脉取栓的桥接模式。从理论上看，亚低温治疗、神经保护治疗、体外反搏治疗等方法均有利于神经细胞在缺血缺氧状态下存活，有可能延长缺血半暗带的存在时间[30-32]。但是，这些方法要么起效慢，要么无法在卒中急救状态下实施，目前尚无一种方法能够确实延长半暗带的存在时间。

总之，提高血管再通率，缩短手术时间，避免远端血栓脱落，减轻血管损伤依然是取栓技术发展目标，目前联合使用支架和抽吸取栓技术显示了良好效果，对于分叉部位的大负荷血栓，双支架取栓技术显示了一定的发展前景。