金福安汤治疗肺癌的研究进展

郭佳芸, 梁健宁

1.广州医科大学,广东 广州 511436;2.广州医科大学附属第五医院中医科,广东 广州 510700

国医大师邓铁涛教授是广州中医药大学终身教授,他擅长中医内科,是一位临床大家.在长达半个世纪的医疗实践中,他所接触的病种涉及大内科各个领域,其学术思想对中医界有深远影响.邓老基于多年的临床体会,提出了"痰瘀相关"见解,认为痰是瘀的初级阶段,瘀是痰浊的进一步发展.邓老根据肺癌的发病特点拟定了经验方金福安汤,全方由生南星、生半夏、太子参、苇茎、薏苡仁、桃仁、浙贝母、守宫、山慈菇、丹参等药物组成.本方特点以扶正益气固本、除痰祛瘀散结为法,全面兼顾肺癌"痰、瘀、虚"各方面,使祛邪不伤正,达到邪去正安的目的.本文通过分析总结金福安汤的研究进展,探讨金福安汤在肺癌治疗中的作用及其机制,为进一步开展相关实验研究提供思路.

1 作用机制研究

1.1 单味药方实验研究

目前,金福安汤用于基础性研究制剂主要是传统汤剂.汤剂配制严格依据中药煎煮方法,制成实验室制剂,并以灌胃方式建立实验动物模型进行干预性研究.单味药成分及药理作用的实验研究报道也广泛开展,其中多味中药通过实验证实具有抗肿瘤,提高免疫力等作用.

1.1.1 抑制肿瘤细胞增殖

目前的研究表明,金福安汤组方中的天南星、半夏、浙贝母和山慈菇具有抑制肿瘤细胞增殖或促进肿瘤细胞凋亡的作用.张岩等[1]采用MTT法测定天南星醇提液和天南星水提液对人肺癌A549细胞的增殖抑制率,发现天南星水提液和天南星醇提液对A549细胞均有不同程度的增殖抑制作用,且呈现出一定的时间-剂量依赖性.黄维琳等[2]进一步研究发现天南星总黄酮能抑制体外培养肺癌A549细胞的增殖,且呈剂量依赖性和时间依赖性.何萍等[3]用各种色谱技术从半夏醇提物中分离纯化出5α,8α桥二氧麦角甾6,22双烯3醇(5α,8αepidioxyergosta6,22dien3ol),并经 MTT实验表明其对人肿瘤细胞株A549具有一定的抑制作用,可能为半夏抗肿瘤的有效成分之一.佟晓琳[4]以浙贝母中有效成分贝母甲素、贝母乙素为研究对象,运用CCK-8方法检测贝母甲素、贝母乙素与阿霉素、紫杉醇等化疗药物联合应用对体外培养肿瘤耐药细胞的影响,结果表明各实验组药物对肿瘤耐药细胞的抑制率具有浓度依赖性,也表明贝母甲素、贝母乙素对肿瘤耐药细胞均有逆转作用.山慈菇临床上已用于抗肿瘤治疗,并取得良好的效果,进一步实验发现山慈菇可能通过诱导SGC-7901细胞凋亡而起到抗肿瘤作用[5],山慈菇提取物中发现的高异黄烷酮具有较强的抗肿瘤血管新生作用[6].

1.1.2 调节机体免疫力

蔡晶等[7]研究发现太子参多糖粗提物可明显增加小鼠胸腺、脾脏的重量,提示具有免疫增强作用,同时能不同程度地使CD3、CD4、CD4/CD8升高,而使CD8下降,对辅助性T细胞(Th)有增强作用及对抑制性T细胞(Ts)起抑制作用,证明了太子参多糖粗提物对细胞免疫功能具有调节作用.

1.1.3 多途径抗肿瘤

除以上提到的四味中药,金福安汤组方中数味中药均具有多途径抗肿瘤的作用.薏苡仁:从薏苡仁中提取的多糖组分可以通过内在线粒体途径诱导细胞凋亡从而抑制人肺腺癌细胞增殖[8],同时可抑制A549细胞的迁移和入侵[9],还能调节由恶性肿瘤引起的免疫系统疾病,并且可以修复由肿瘤治疗过程中引起的免疫功能缺陷等疾病[10].桃仁:兼具抗肿瘤和提高免疫力的作用;桃仁总蛋白能够显著促进抗体形成细胞的产生,血清溶血素的生成,提高机体的体液免疫功能[11];桃仁总蛋白能明显促进脂多糖刺激下肿瘤坏死因子的产生[12],促进荷S180肉瘤小鼠的IL-2、IL-4分泌,使CD4+/CD8+值上升,抑制体内肉瘤的生长[13],并能作用于肿瘤细胞的G1期及S期,诱导细胞凋亡[14].守宫:抑制癌细胞生长和肿瘤新生血管生成,促进凋亡;李道睿等[15]用低氧工作站体外模拟肿瘤乏氧微环境培养A549肺癌细胞,加入守宫药物血清作为实验组,MTT法检测细胞增殖,A549肺癌细胞经药物血清处理后,收集细胞培养上清液,ELISA检测上清液中血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的含量;实验结果表明守宫血清对常氧及乏氧培养的A549肺癌细胞增殖均有一定的抑制作用,最终筛选7.5%浓度药物血清、作用24 h进行后续实验.实验组较对照组A549细胞VEGF、TGF-β1、bFGF含量均降低,说明守宫在常氧和乏氧状态下均有抑制癌细胞和对血管生成相关细胞因子调控的作用.除通过调整肿瘤微环境细胞因子的表达及释放和抑制肿瘤新生血管的生成来抑制肿瘤生长,守宫还具有抑制肿瘤细胞增殖,促进其凋亡作用.吕行直等[16]发现壁虎活性多肽(GAP)可以显著抑制人食管癌Ec 9706细胞增殖,诱导细胞凋亡.丹参:抑制肿瘤细胞的生长、增殖,诱导肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移.关于其机制的研究广泛开展,如隐丹参酮对非小细胞肺癌A549细胞的增殖和侵袭转移能力具有显著的抑制作用,该作用可能与上调上皮细胞粘附分子E-钙粘蛋白(E-cadherin)及下调β整合素的表达有关[17];隐丹参酮通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)激酶的活性抑制4E结合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)磷酸化,从而抑制A549细胞中帽子依赖的翻译,进而抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达诱发人肺癌细胞A549的凋亡[18].

1.2 主方实验研究

在临床研究的基础上,有学者开始探究金福安汤抗肿瘤的机制,如曹洋等发现金福安汤具有抑制A549细胞增殖及其p120ctn磷酸化、抑制迁移和促进细胞黏附作用[19],其抑制小鼠Lewis肺癌细胞生长及转移的作用机理可能与抑制p120ctn的异常表达,进而抑制RhoA、Cdc42的异常表达相关[20].需要指出,研究表明p120ctn参与细胞周期调节,其异位表达与肺癌的发生、发展密切相关,其缺失可促进肺癌细胞的生长[21],可作为评估预后的辅助指标[22].在此基础上,孙哲[23]提出两个金福安汤抑制肿瘤转移的机理:一是通过介导与肺癌侵袭和转移密切相关的连环蛋白p120ctn及p120ctn1A的表达来调控其相关转录因子Kaiso的表达水平来降低肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,从而干预肺癌的转移;二是通过减弱连环蛋白p120ctn丝氨酸288位点的磷酸化的程度从而抑制肺癌的侵袭转移能力.

2 金福安汤临床研究

吴玉生等[24]观察治疗了90例中晚期非小细胞肺癌患者,对照组单纯采用化疗方案治疗,实验组采用金福安汤治疗,综合治疗组采用金福安汤与化疗综合治疗,均治疗6周,观察各组患者临床症状积分改善情况,生存质量,体质量,免疫功能和血流动力学等指标的改善情况,发现实验组与综合治疗组咳嗽、血痰、气短、乏力等症状缓解;生存质量改善、体质量提高、淋巴细胞转化率(LBT)及T细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+比值提高,以上四项指标均与对照组有显著性差异,说明金福安汤能够改善中晚期非小细胞肺癌患者主要症状,提高患者免疫力,降低血液黏稠度,减轻化疗毒副反应.赵媛媛[25]通过比较纯中医组(金福安汤),中西医组(金福安汤和化疗方案)和西医组(化疗方案)对晚期非小细胞癌的治疗效果,发现金福安汤有直接导致癌细胞坏死的作用,金福安汤配合化疗治疗肺癌与单纯使用金福安汤或单纯化疗相比,具有更好的治疗效果.有研究表明,中晚期非小细胞肺癌患者长期服用金福安汤具有良好的安全性和耐受性[26].更多的研究指出金福安汤还具有稳定瘤体,控制远处转移[27],提高生存质量和改善焦虑、抑郁状态的作用[28].

3 讨论

中医学认为肿瘤属本虚标实之疾,本虚即正气虚损,标实包括痰、瘀、毒等,其中痰瘀是与肿瘤侵袭和转移关系密切的病因病机,故临床肿瘤治疗以化痰、祛瘀、解毒为辨治原则[29],常用消癥散结、化痰、活血化瘀、解毒之品.

邓铁涛教授对肺癌提出了"痰瘀相关"见解,拟定的金福安汤中:生胆南星、半夏、浙贝母、山慈菇均可化痰,消肿散结,桃仁、丹参活血祛瘀,苇根清肺解毒,薏苡仁利水渗湿,解毒散结,益以虫类药守宫增其攻积之力.全方诸药合用,共奏化痰祛瘀,消癥散结之功效.

单味药药理研究及组方临床研究表明金福安汤具有抑制肺癌生长和转移,缓解症状,提高免疫力,改善生存质量等作用,为临床中西医结合治疗肺癌提供了依据.但有关金福安汤抑制肿瘤的有效成分和具体作用机制的研究仍较少,组方药物在抗癌机制中的作用尚不明确,进一步研究将对临床应用具有更明确的指导意义.