疫苗相关的皮肤不良反应

向睿宇 冯素英

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院皮肤科江苏省皮肤病与性病学重点实验室，南京210042

疫苗对人类预防各种传染病起到了巨大的作用。对多数人而言，疫苗接种后会产生有益的免疫反应，但对于少数个体也可以产生不利甚至造成损害的不良反应，部分不良反应表现在皮肤。

一、产生不良反应的可能机制

（一）注射：氢氧化铝被广泛用作疫苗的吸附剂，如注入前未充分摇匀，则易发生沉淀，难于吸收，进而造成不良反应。部分疫苗要求注射于三角肌内，但实际注射时由于针头过短等原因致药液注入皮下，难于吸收，引起不良反应。这一情况可见于婴幼儿，因其三角肌发育不全，组织疏松，注射疫苗时更易注入皮下组织。注射器针头对于局部组织的刺激与针头的长度及直径有关，Beirne 等［1］研究发现，应用直径稍大及稍长的针头会致更少的不良反应。

（二）疫苗辅助成分：铝制剂及其他增敏剂广泛应用于各种疫苗。Reisinger等［2］发现，不同厂家生产的人乳头状瘤病毒疫苗中，含铝疫苗产生不良反应的概率远高于不含铝疫苗。铝有较强的吸附功能，可使疫苗有效成分在注射部位保持较高的浓度，致抗原释放缓慢，并长时间暴露于抗原提呈细胞和其他淋巴细胞。铝可直接刺激单核细胞产生细胞因子从而激活T 细胞，活化的Th2 细胞释放白细胞介素4，进而诱导单核细胞主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的表达增加。其他佐剂多为模式识别受体的配体，通过Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体、视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）样受体等途径诱导固有免疫，进而引起免疫反应的启动、扩增和极化。上述机制均可致不良反应［3］。也有研究报道，疫苗中的铝含量足以引起神经代谢紊乱与儿童神经损伤［4］。

机体对疫苗其他辅助成分如明胶（稳定剂）、甲醛（灭活剂）、新霉素（杀菌剂）、硫柳汞（防腐剂）、鸡胚（培养基）等可过敏。

（三）疫苗成分的分子模拟：重组疫苗或减毒活疫苗的抗原可能类似宿主抗原，因此可以触发自身免疫反应，尤其对于部分遗传易感人群，这种可能性更加突出。在携带HLA-DRB1*040基因的人群中，伯氏疏螺旋体外表面蛋白A与人白细胞功能相关抗原1 可以在关节中发生分子模拟，进而引起自身免疫反应［5］，曾有学者对相关人群注射莱姆病疫苗提出警告［6］。理论上讲，疫苗越复杂，抗原种类越多，触发分子模拟的可能性越大。

（四）隐蔽抗原释放：感染病毒后，机体产生的免疫反应会增加局部炎症并破坏特定组织，导致隐蔽抗原被释放，引起自身免疫反应。持续的免疫反应会使炎症反应扩大化，进而更多的隐蔽抗原被释放，引起自身免疫性疾病。长期的慢性病毒感染将满足自身免疫产生和淋巴细胞活化的需要，部分减毒活疫苗或重组疫苗引起的不良反应可能涉及上述机制［7］。

（五）免疫低下区域：免疫低下区域是比身体其他部位更脆弱的皮肤区域，局部免疫控制失调往往有利于异常免疫反应出现。免疫低下区域发生肿瘤提示该区域免疫监视能力低下，出现硬斑病提示局部免疫过度。疫苗注射时针头的异物反应会引起局部免疫失调，形成免疫低下区域，疫苗佐剂也可有类似作用［8］。

二、皮肤不良反应的临床分型

（一）红斑类不良反应：注射部位红斑类不良反应是最常见的皮肤不良反应，常伴局部疼痛及瘙痒等症状，这些症状多会在数天至数周内消失，不伴有全身症状。冷敷及非甾体类抗炎药可加速上述症状的缓解［9］。

（二）多形红斑类不良反应：

1.多形红斑：导致此类不良反应的报道，以天花疫苗为主，百白破三联疫苗、人乳头瘤病毒疫苗等也见散在报道［9］。2001年“911”恐怖袭击事件后，美国军方评估了生物恐怖袭击的风险并开始在美军中恢复天花疫苗注射，2002年研究提示，注射天花疫苗人群中多形红斑不良反应发生率约为0.3%，这一数字高于1960年代多国儿科研究者报道的结果（0.01%）［10］。天花疫苗引起的多形红斑多症状轻微，口服抗组胺药物可控制症状，病程多持续4 周及以上，伴严重的口腔受累时，需要系统使用糖皮质激素治疗［10］。

2.Stevens-Johnson 综合征（SJS）：以“Stevens-Johnson 综合征”、“疫苗”为关键词在Pubmed 数据库中检索到10 余例，水痘、麻疹、百白破、流感嗜血杆菌、流感等疫苗均有相关报道［11］。1990—1999年美国报道的41例SJS/中毒性表皮坏死松解症（TEN）中，6例SJS考虑与疫苗可能相关，主要为流感、肝炎病毒疫苗，其中4 例为婴幼儿，2 例成年人，中位发病时间为接种疫苗后1 d。6例患者都出现不同程度的皮肤和黏膜受累，仅1例注射疫苗后24 h内发病，明确与疫苗相关，其余5例与疫苗的关联有待进一步证实。

3.其他：麻疹-风疹-腮腺炎疫苗、出血热疫苗等相关的中毒性表皮坏死［12］。

（三）丘疹鳞屑类不良反应：

1.银屑病：以“银屑病”、“疫苗”为关键词在Pubmed 数据库中检索到50 余例，主要与流感疫苗相关。Gunes 等［13］报道了43 例注射流感疫苗后发生银屑病，这些疫苗来源于多个厂商。43 例中38 例（88.4%）之前无特殊药物服用史，5 例（11.6%）有药物服用史，但没有明确证据表明这些药物可诱导或加重银屑病；37 例（86%）表现为斑块状银屑病与滴状银屑病并存，3 例（7%）表现为掌跖脓疱病，3 例（7%）有头皮累及。

2.扁平苔藓：以“扁平苔藓”、“疫苗”为关键词在Pubmed 检索到40 余例，主要与乙型肝炎（简称乙肝）、肺炎链球菌疫苗相关［14-15］。Balighi 等［14］通过组织学检查明确诊断124例扁平苔藓患者，其中44例（35.5%）患者接种了乙肝疫苗，然而只有1 例患者在接种后6 个月内出现扁平苔藓。有学者根据发病时间质疑此研究中接种乙肝疫苗与扁平苔藓的相关性，但此横断面研究中35.5%的患者接种了乙肝疫苗，明显高于正常人群，高接种率与扁平苔藓发病周期较长的特点提示二者可能具有相关性。

3.其他：麻疹-风疹-腮腺炎、流感等疫苗相关急性痘疮苔藓样糠疹［16］，麻疹-风疹-腮腺炎等疫苗相关慢性苔藓样糠疹［17］，流感等疫苗相关玫瑰糠疹［18］，百白破、麻疹-风疹-腮腺炎、脊髓灰质炎等疫苗相关毛发红糠疹［19］。

（四）水疱病类不良反应：

1.天疱疮：以“天疱疮”、“疫苗”为关键词在Pubmed 数据库中检索到5例，3例为接种疫苗后新发，2例既往有天疱疮病史，接种疫苗后出现病情波动，与流感、狂犬病、破伤风等疫苗相关［20-22］。De Simone等［21］报道1例病情平稳的寻常型天疱疮，在注射流感疫苗7 d后，病情出现波动，使用泼尼松50 mg/d 联合霉酚酸酯2 g/d 治疗，1 个月后症状明显好转。该患者3年前注射相同疫苗也出现过病情波动，自行增加糖皮质激素剂量后症状明显好转。

2.大疱性类天疱疮：以“大疱性类天疱疮”、“疫苗”为关键词在Pubmed 数据库中检索到20 余例，主要与流感疫苗与六价疫苗（百白破、乙肝、乙型流感嗜血杆菌、脊髓灰质炎疫苗）相关，大部分病例为儿童［23］。de la Fuente等［23］报道18例与疫苗接种相关的儿童大疱性类天疱疮，9例年龄小于6个月，所有病例均接种了百白破和脊髓灰质炎疫苗，部分患者同时接种了肺炎链球菌、乙型流感嗜血杆菌、乙型肝炎和脑膜炎球菌等疫苗，发病时间在接种疫苗后数小时到3 周之间，所有患者均有掌跖部受累。除1 例外用强效糖皮质激素治疗外，其余均系统使用糖皮质激素1 ～2 mg·kg-1·d-1，2 ～6个月后病情控制，3例继续接种疫苗后病情复发，症状较初发减轻。疫苗接种后数小时病情的发生或复发提示疫苗和本病相关。

（五）血管炎类不良反应：以“血管炎”、“疫苗”为关键词在Pubmed数据库中检索到70余例，主要与流感、乙肝等疫苗相关。Watanabe［24］报道65例患者接种流感疫苗后发生血管炎，大多是老年女性，其中大血管炎13例，中血管炎2例，小血管炎42例，单器官血管炎5例，其他血管炎3例。大部分患者完全康复或缓解，但抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎患者中3例死亡。虽然没有直接证据证明疫苗与血管炎的关联，但逐渐增多的报道可增加二者的相关性。

（六）肉芽肿类不良反应：报道较多，主要与卡介苗致结核性感染性肉芽肿有关，非感染性肉芽肿也有散在报道。Keijsers 等［25］报道292 例卡介苗相关结核不良反应，其中丘疹性结核疹9 例、寻常狼疮4 例、局部脓肿41 例、淋巴结炎147例。处理方案包括外科手术、系统性抗结核治疗和临床观察。一半以上的患者可自发缓解。

（七）肿瘤类不良反应：

1.淋巴瘤：有文献报道流感、乙肝等疫苗相关的T细胞淋巴瘤与B细胞假淋巴瘤［26-27］。Maubec等［26］报道8例患者注射乙肝疫苗、1 例注射甲肝疫苗后发生B 细胞假淋巴瘤，其中8例女性，1例男性，中位年龄21岁，发病中位时间3个月，注射相关疫苗均超过1 次。所有患者均无既往病史与特殊药物服用史，临床表现为皮下结节，4例为单发，5例为多发。上述病例与疫苗的相关性有待进一步阐明。

2.其他：天花疫苗相关的皮肤鳞癌，卡介苗相关的皮肤基底细胞癌［28］。

（八）其他不良反应：百白破、乙肝及流感疫苗等相关局部毛发增多症［29］，流感、肺炎链球菌、乙肝疫苗等相关硬斑病［30］，流感、肺炎链球菌疫苗等相关Sweet 综合征［31］，流感、乙肝疫苗等相关系统性红斑狼疮［32］。

三、总结

上述报道均来自Pubmed 数据库2018年1月前收录的文献，包括综述、病例分析和个案报道等文献类型。这些文献提示疫苗除了可以导致皮肤表现，也可引起全身免疫炎症性疾病如干燥综合征、巨噬细胞肌筋膜炎综合征、海湾战争综合征等［33-34］。本文主要阐述皮肤相关的疫苗不良反应的现状，有助于理解和认识疫苗不良反应的发生机制和不同的临床表现形式。疫苗造成的皮肤不良反应涉及的机制复杂，且皮肤表现多样，还需要进一步研究和关注。