糖皮质激素致乙型肝炎病毒再激活——皮肤科亟须重视的问题

宋秀祖 华优

杭州市第三人民医院皮肤科310009

乙型肝炎（乙肝）作为全球传染性疾病，发病率较高，我国亦是乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染的高发区。在临床诊治过程中，皮肤科医师常遇到合并HBV 感染的皮肤病患者，如何合理用药避免HBV 再激活是临床应重视的问题，尤其是重症皮肤病患者，如红斑狼疮、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮等自身免疫性皮肤病及重症药疹、血管炎等免疫相关性皮肤病，治疗过程中需要大剂量或长期系统使用糖皮质激素等免疫抑制剂，如若合并HBV感染则有可能在治疗过程中导致HBV复制活跃，HBV 再激活风险增加。HBV 再激活意味着体内HBV 病毒载量急剧升高，进一步可引起肝功能损伤，为临床治疗增加了难度。

皮肤科领域的研究证实，系统使用糖皮质激素致HBV 再激活风险与剂量有关，高剂量糖皮质激素发生HBV再激活风险较高［1-2］。但糖皮质激素的剂量高低及疗程长短与HBV激活是否有关如何界定，是否需要预防性抗病毒治疗，何时开始抗病毒治疗，如何选择抗病毒药物，这些问题如能得到有效解决，对于皮肤医师诊治合并HBV 感染的皮肤病将大有裨益。鉴于糖皮质激素在皮肤科应用广泛，糖皮质激素致HBV 再激活问题亟须得到高度重视。

一、HBV再激活的危险因素

1.HBV 再激活的定义和诊断标准：HBV 再激活是指其他疾病合并非活动性HBV 感染者，在使用糖皮质激素等免疫抑制类药物或具有细胞毒性药物治疗时，细胞免疫受到抑制，HBV 大量复制导致血清HBV DNA载量急剧升高。进一步可导致肝功能损伤，甚至引起肝衰竭。既往HBV 再激活缺乏统一的诊断标准，目前比较认可的HBV 再激活诊断标准为［2-3］：①乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者：既往未检测到HBV DNA，但新近检测到HBV DNA；既往检测到HBV DNA，但新近检测到的HBV DNA 水平较基线升高10 倍；②HBsAg 阴性患者转变为HBsAg（+），或在HBsAg（-）且HBV DNA低于检测下限的患者中再次检测到HBV DNA。同时，需要排除巨细胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒及丙型肝炎病毒等二重感染。

2.HBV 再激活的病毒血清学危险因素：与HBV 再激活相关的病毒血清学风险因素为HBV DNA、HBsAg 和乙肝核心抗体（HBcAb）。①HBV DNA 高复制水平与再激活率密切相关，检测HBV DNA 变化能较好地预测HBV 再激活，是最好的早期预测因子［4-5］；②HBsAg 和HBcAb 也是HBV 再激活的危险因素，HBV 再激活不仅出现在HBsAg（+）患者中，也出现在HBsAg（-）HBcAb（+）患者中，但是HBsAg（+）患者发生HBV 再激活风险显著高于HBsAg（-）HBcAb（+）患者，再激活率分别为15%～30%和3%［6］。另外，对于HBV DNA 复制水平高的HBsAg（+）患者，即使采用抗病毒药物预防治疗，发生HBV再激活的风险依然较高［7］。

二、糖皮质激素剂量及疗程与HBV 再激活的关系

1.糖皮质激素致HBV 再激活机制：HBV 感染是病毒、免疫系统和肝脏之间的相互作用，一般经历四个阶段：免疫耐受、免疫清除、免疫控制和免疫逃逸。糖皮质激素作为一种免疫抑制药物，广泛用于过敏性疾病、自身免疫性疾病等的治疗。①慢性乙肝患者中，应用糖皮质激素能抑制肿瘤坏死因子等细胞因子的基因转录及表达，T细胞活化不足而导致HBV DNA 复制增多，炎症反应激活造成肝细胞破坏；②糖皮质激素也可直接激活HBV 基因序列，增强HBV依赖的糖皮质激素增强子活性，刺激HBV转录并增加HBsAg含量［8］；③糖皮质激素还可诱导HBV DNA 多聚酶的活化，进一步导致转氨酶升高，肝脏受损。在HBV再激活过程中，HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）可同时升高；也表现为HBV DNA 先行升高，而待ALT 升高时，HBV DNA反而已经下降。系统使用糖皮质激素可导致无症状的慢性肝炎，更多的是引起急性肝炎，严重者甚至可导致爆发性肝衰竭和死亡。

2.糖皮质激素剂量及疗程与HBV 再激活：长期、大剂量的泼尼松治疗可诱导HBV再激活；系统应用糖皮质激素较吸入糖皮质激素更易导致HBV再激活［9-10］。随机对照试验证实：HBsAg（+）的非霍奇金淋巴瘤患者，治疗过程中是否发生HBV再激活可能取决于泼尼松的使用［11］。前瞻性队列研究发现：特发性肾病综合征患者接受标准剂量甲泼尼龙（1 mg·kg-1·d-1）或小剂量甲泼尼龙（0.5 mg·kg-1·d-1）联合吗替麦考酚酯治疗，标准剂量甲泼尼龙组的HBV 再激活率显著高于小剂量甲泼尼龙组，证实HBV 再激活可能与甲泼尼龙剂量相关［12］。Law等［13］研究认为：泼尼松龙用量大于20 mg/d 或疗程大于4 周均会增加HBV 再激活的风险。这些研究表明：糖皮质激素的剂量及疗程与HBV 激活密切相关，需要有统一的标准进行危险分层。

3.糖皮质激素致HBV 再激活的危险分层：糖皮质激素治疗过程中存在HBV再激活的不同风险梯度，可分为高、中、低三组［14-15］：①高危组（再激活率＞10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素（以泼尼松为例）（10 ～20）mg 或＞20 mg，疗程≥4 周；②中危组（再激活率1%～10%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素＜10 mg，疗程≥4 周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮质激素（10 ～20）mg或＞20 mg，疗程≥4周；③低危组（再激活率＜1%）：HBsAg（+），HBcAb（+），每日糖皮质激素任意剂量，疗程≤1周；或者HBsAg（-），HBcAb（+），每日糖皮质激素任意剂量，疗程≤1 周；或者每日糖皮质激素＜10 mg，疗程≥4周。

三、糖皮质激素致HBV再激活的预防与治疗

1.糖皮质激素致HBV 再激活的预防：2014年美国胃肠病学会指南建议［16］：应根据糖皮质激素用量及疗程的风险高低来决定是否筛查HBV血清学相关标志物。对于低危组可不常规进行筛查，即对于使用糖皮质激素疗程不超过1周，或者糖皮质激素用量（以泼尼松为例）小于10 mg，而总疗程不超过4 周的患者可不常规筛查HBV 血清学标志物。而对于长期或大剂量系统使用糖皮质激素的患者，应在治疗前确定患者是否为HBV 慢性感染患者，筛查HBV相关血清学标志物判断HBV再激活的风险，指导预防性治疗。

预防治疗的疗程：对于伴有HBV 慢性感染的皮肤病患者，系统使用糖皮质激素治疗过程中，一般采用HBV DNA指标进行监测。对于激素治疗后HBV DNA 由阴性转为阳性，需立即开始核苷类似物预防性治疗［17］。预防的疗效与抗病毒药物使用疗程相关，短期的抗病毒治疗无法降低HBV 再激活的风险，因此有学者建议抗病毒药物预防治疗时间应大于24 个月［18］。也有学者建议：预防性抗病毒治疗应至少维持到糖皮质激素使用结束后6 个月；若基线期出现高病毒载量，治疗应延长至糖皮质激素使用结束后12个月［19］。因为此建议更贴合临床实际情况，建议预防治疗的疗程以此为参考。

预防治疗的药物选择：抗病毒药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等均可用于预防治疗。恩替卡韦和替诺福韦疗效优于拉米夫定，因其能更有效抑制病毒复制，且耐药风险低。Buti等［20］证实恩替卡韦、替诺福韦能快速降低HBV DNA 的复制水平，在HBV 再激活过程中使用能显著降低肝衰竭和死亡风险，从而成为拉米夫定的良好替代者。如果从治疗成本等综合因素考虑，对于HBV 载量低于下限者仍可选择价格较低的拉米夫定等治疗，但不推荐使用干扰素进行预防治疗［21］。

2.HBV 再激活后的治疗：2017年欧洲慢性HBV 感染临床指南指出：治疗指征取决于HBV DNA 载量、ALT 水平以及肝硬化程度［22］。一旦HBV 再激活，应立即停用糖皮质激素等免疫抑制药物，建议患者至肝病科积极采取抗病毒治疗。既往研究认为，ALT 和HBV DNA 载量升高后采用补救性治疗并不能阻止肝功能衰竭的进展。但张浩晔等［23］研究发现，未使用抗HBV 药物的再激活患者，其肝功能损害程度及死亡率均明显高于使用抗HBV 药物者，提示HBV 再激活后及时抗病毒治疗对预后有改善。

再激活治疗的药物选择：2015年世界卫生组织慢性HBV感染指南推荐：成人、青少年以及大于12 岁儿童选择替诺福韦或恩替卡韦；2 ～11 岁儿童推荐使用恩替卡韦［24］。一旦发生肝功能衰竭，可进行肝移植，但由于患者本身的基础疾病，肝移植的效果尚不明确。需要肝病内外科的联合治疗。由于HBV 再激活后的治疗难度大，因此预防的重要性不言而喻。皮肤科医师更应掌握如何预防HBV的再激活。

四、结语

随着免疫抑制剂在临床上应用的日益增多，HBV再激活已经成为慢性非活动性HBV感染者需要面临的重要问题。皮肤科系统应用糖皮质激素较为广泛，重视HBV再激活发生的危险因素，掌握糖皮质激素致HBV 再激活的危险分层，加强对使用糖皮质激素治疗的HBV慢性感染患者再激活的预防及管理，将对临床工作大有裨益。皮肤科学界同仁需要共同努力，防微杜渐，在掌握相关理论知识的基础上，在临床中仔细观察，规范诊断和治疗，尽可能地减少和避免HBV 再激活的发生，最大程度地为患者解除痛苦。