在血管再通时代关注脑小血管病

彭斌

近年来，在静脉溶栓治疗的基础上，急性缺血性卒中血管内治疗取得了显著进展。机械取栓恢复血管再通已成为大动脉闭塞所致急性缺血性卒中的有效治疗方法[1]。与大血管病的诊治和研究取得的显著进展相比，脑小血管病的认识和研究略显迟滞。随着老龄化社会的到来、对疾病认识的深入以及影像学技术的发展，脑小血管病已日益引起重视，对该类疾病的研究已成为热点。

1 脑小血管病的分类及临床表现

1.1 脑小血管病的分类

目前，临床上很难对脑小血管病提出统一的诊断标准。因为与大血管病相比，脑小血管病变尚不能直观在体观察，而是通过其导致的脑损伤改变进行间接判断。多年来，沿用的病理分型通常将脑小血管病分为六大类，即小动脉硬化型(与年龄和血管危险因素相关的脑小血管病)、散发性或遗传性脑淀粉样血管病、其他类型的遗传性小血管病、炎性或免疫介导的脑小血管病、静脉胶原化疾病以及其他类型的脑小血管病[2]。临床上仅有极少数患者能获得病理学确诊结果。近年来，基于影像学检查的“血管改变的神经影像报告标准”(standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE)提出了脑小血管病的影像学标记，这些影像标记物包括腔隙、新发皮质下梗死、脑白质高信号、脑微出血及脑萎缩等[3]。有研究提出皮质微梗死、脑血流、脑血管反应性及脑小动脉小静脉的形态(迂曲度、密度等)也可作为脑小血管病的影像学标记物[4]。对这些影像学标记物的评估判定，将有助于在临床上对脑小血管病进行影像学诊断。

1.2 脑小血管病的临床表现

脑小血管病的临床表现多样，而症状性脑小血管病更易受到重视，即患者出现临床症状与体征，如失语、偏瘫等，常见于脑小血管梗死(约占所有缺血性卒中类型的20%)以及非创伤性脑出血(主要由高血压脑小血管病所致)。但更多脑小血管病的临床表现是隐匿的、慢性进展的，如部分患者表现为步态障碍和情感障碍，可出现帕金森综合征样步态、淡漠或抑郁等症状。研究发现，脑小血管病与多种神经系统变性疾病存在千丝万缕的联系，阿尔兹海默病患者中白质病变的比例可达28.9%～100%，帕金森病患者中则可达30%～50%[5]，且白质高信号与人群痴呆风险增加相关[6]。因此，脑小血管病是导致痴呆的最重要的血管性因素。2008年，Hachinski[7]提出“小卒中，大麻烦”。近年来， 已从全脑网络连接机制来进一步认识脑小血管病[8]。因此，脑小血管病不再仅是局灶性病变，而应是全脑广泛受累的“大麻烦”。

2 脑小血管病与血管再通

在血管再通时代，脑小血管病可能会对大血管病的再通治疗策略带来影响，因脑小血管病的病因及发病机制与大血管病存在许多重要的共同点，如高龄、高血压病等危险因素，颅内外大血管病变常合并脑小血管病。Kwon等[9]研究表明，颅内动脉狭窄患者合并脑小血管病改变(陈旧腔隙性脑梗死、中重度白质病变及微出血)比例可达49.5%。Ding等[10]研究提示，大动脉粥样硬化性疾病(血管狭窄率超过50%)患者发生微出血的风险可增加。

2.1 侧支循环与血管再通

越来越多的患者接受了血管内取栓治疗，相当一部分患者的临床预后得到了改善，但也有部分患者并未取得预期的疗效。研究显示，尽管在发病后3～6h的时间窗内可恢复血管再通，仍有高达36%～47%的患者未取得良好预后[11]，其最重要的原因是由于脑血管侧支循环对大血管开通疗效有重要影响。急性大动脉闭塞急性期侧支循环的代偿能力取决于脑侧支血管的开放与侧支储备，侧支血管的完整性、管径大小、调节能力等均直接影响侧支的代偿能力，而侧支储备则与脑小血管密切相关。脑动脉粥样硬化和高血压病是影响侧支循环的重要危险因素，前者所致的颅内动脉狭窄或闭塞可影响脑侧支血管的开放，后者可损伤脑穿支动脉及软脑膜动脉，影响血管的反应性，降低侧支代偿能力[12]。因此，对接受大动脉再通治疗的患者进行侧支代偿的评估，并重视脑小血管病对侧支循环的影响，有助于评估预后，从而采取针对性治疗措施。

2.2 脑小血管病变与血管再通

除可对侧支代偿产生影响外，脑小血管病本身的病变特点可对血管再通后的预后产生影响。

2.2.1血管源性脑白质高信号：血管源性脑白质高信号是脑小血管病的影像学特点，该白质高信号与供应深部白质的小穿支动脉及小血管管壁狭窄导致白质缺血性损害有关，小动脉透明样变性引起血-脑屏障破坏的机制也参与了白质病变的过程[13]。

急性缺血性卒中患者接受静脉或动脉溶栓治疗后，其白质病变的严重程度与发生症状性脑出血及预后不良的风险增高相关[14]。有研究显示，中、重度白质病变是无效再通的预测指标，尽管恢复血管再通，但并不能改善患者的临床预后[15]。但有研究提出了不一致的结论，白质病变严重者的侧支循环较差，在接受静脉溶栓或血管内治疗后，其白质病变并不增加出血的风险，且并非血管内取栓治疗的禁忌证[16]。新近的一项荟萃分析表明，脑白质病变及微出血虽有增加脑出血及预后不良的风险，但总体而言，脑白质病变或微出血患者仍能从血管再通治疗中获益，不应被列为血管再通治疗的禁忌证，在临床上应结合患者具体情况进行诊治[17]。

目前，国内外指南也并未将脑白质病变纳入血管再通治疗的绝对或相对禁忌证，但由于相关的高质量研究较少，应结合患者白质病变的严重程度对预后的影响开展更深入的研究。

2.2.2微出血与血管再通：研究发现，微出血是静脉溶栓后脑出血的独立危险因素，出血风险与微出血的负荷量有关[18]。MRI提示有较多脑内微出血病灶(>10个)者进行阿替普酶静脉溶栓后发生症状性脑出血的风险显著高于微出血病灶少(≤10个)者[18]。我国急性缺血性卒中诊治指南中将微出血(1～10个)作为阿替普酶静脉溶栓的相对禁忌证，建议在个体化评估存在治疗获益时可进行阿替普酶静脉溶栓[19]。此外，对于微出血的部位，也要进行分析，通常脑淀粉样血管病微出血病灶多发生于脑叶，而高血压相关的微出血多发生于基底节区，脑淀粉样血管病发生出血的风险相对较高[20]。

相对静脉溶栓治疗，微出血对机械取栓再通治疗的影像学研究较少。小样本的研究显示，尽管患者有微出血，但接受机械取栓治疗后血肿转化及死亡的风险并未增加，但由于研究样本量少，微出血数量相对不多，结果需谨慎解读，研究者也提出对超过5个出血灶的脑微出血患者的血肿转化风险尚需进一步评估[21]。最新的一项较大样本的研究结果显示，在接受血管再通治疗的所有患者中，未发现微出血与预后不良的关系，但在获得血管再通的患者中，有微出血患者的预后较无微出血者差，微出血数超过5个及在脑叶分布与不良预后相关[22]。

综上，在血管再通时代，有必要认识脑小血管病对治疗可能产生的影响，并进行必要的评估，实施个体化的治疗策略，如更好的血压管理及改善循环等措施是否可减少脑小血管病患者血管再通后出血事件的发生，这有待于开展进一步的临床研究来提供新的治疗思路。