免疫微环境在肺癌中的研究进展

谌 亮 彭 敏 翁一鸣 宋启斌

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060

在世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，5 年生存率低于15%［2-3］。手术、放疗和化疗是治疗肺癌的传统方法，可以明显改善NSCLC 患者的生存率，但由于诊断时大多数患者已是局部晚期或广泛转移，总体预后仍然很差［3］。基因突变的NSCLC 患者对靶向治疗较为敏感，酪氨酸激酶抑制剂的使用能显著提高转移性NSCLC 患者的存活率［4］。然而，发生基因突变的NSCLC患者仅占15%～20%，并且不可避免地出现耐药［5］。免疫检查点抑制剂通过恢复T 细胞介导的抗肿瘤的免疫功能发挥抗肿瘤作用，成为临床治疗肺癌的新方法。肿瘤微环境由血管、癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）和浸润性免疫细胞组成［6］。大量研究已经提示免疫微环境在原发性肺癌的发生和发展中具有重要作用。本文总结了免疫微环境中浸润性免疫细胞在肺癌中的研究进展，以期发现影响疾病进展的新型生物标志物和分子靶标，并能够设计新的治疗策略。

1 骨髓细胞群

1.1 粒细胞和单核细胞

粒细胞和单核细胞系的髓样细胞是先天免疫的组成部分，以各种方式促进肿瘤的发生［7］。Lavin［8］等对NSCLC 患者的肿瘤和匹配的非肿瘤组织的髓样细胞进行基因组学分析，鉴定出肿瘤组织与非肿瘤组织的差异调节基因。Choi 等［9］对KRAS 驱动的NSCLC 原位移植小鼠模型的综合分析揭示了骨髓-肿瘤相互作用网络。根据分析结果可能设计针对肿瘤-基质串扰信号传导途径的治疗策略。

1.2 树突状细胞

树突状细胞（dendritic cell，DC）来源于髓样细胞，能够将肿瘤抗原交叉呈递给引流淋巴结中的T 淋巴细胞［10］。肿瘤可以抑制DC 的功能或改变肿瘤微环境从而招募免疫抑制性DC。在NSCLC 患者中，DC 上调共抑制分子B7-H3 的表达，抑制T 细胞活性［11］。临床前研究显示，CCL21 基因修饰的DC-AdCCL21 细胞导致肿瘤负荷显著减小，同时伴有广泛单核细胞浸润［12］。在晚期NSCLC 患者中进行的Ⅰ期临床试验 结果显示，表达CCL21 的自体DC 进行肿瘤疫苗接种导致CD8+T 细胞浸润增加以及肿瘤PD-L1 表达增加［13］。上述研究结果提供了将免疫治疗与原位疫苗接种相结合治疗策略的理论依据。

1.3 髓源性抑制细胞

髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一种异质细胞群，可抑制T 细胞增殖和细胞因子的产生［14］。MDSC 可以进一步分为多形核MDSCs（PMN-MDSCs）和单细胞MDSCs（M-MDSCs）。PMNMDSCs 具有许多中性粒细胞的形态学和表型特征，而M-MDSCs 与未成熟的单核细胞相似。在小鼠和人类肿瘤中，主要为表型与中性粒细胞相似的PMNMDSCs［15］。一项对NSCLC 患者的研究提示，内质网应激驱动的肌醇需要蛋白1（endoplasmic reticulum stressdriven inositol-requiring protein 1，IRE1）-X-box 结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）信号转导通路将常规中性粒细胞转化为高免疫抑制凝集素型氧化低密度脂蛋白受体1（lectin-type oxidized low-density lipoprotein receptor 1，LOX1）+PMN-MDSCs［16］。鉴于NSCLC 患者中LOX1+MDSCs 显著增加，未来的研究可能会评估LOX1+细胞作为NSCLC 治疗预后生物标志物的潜力。另外，清除LOX1+PNM-MDSC 或者靶向IRE1-XBP1 途径可能在NSCLC 的治疗中具有潜在的应用。

1.4 肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是NSCLC 免疫浸润的重要成分，具有高度可塑性并表现出多种表型，包括M1 型（经典激活，抗肿瘤活性的促炎性反应）和M2 型（非经典激活，促血管生成和原始肿瘤活性的免疫抑制）［17］。在KRAS 驱动的小鼠模型中，表达白细胞介素（IL）-6 的TAM 与肿瘤细胞上的IL-6 受体相互作用，促进肿瘤细胞中STAT3 信号的激活［9］。Kumar 等［18］研究发现由CAFs 释放的CXC-趋化因子配体1 触发的免疫抑制性PMNMDSC 的浸润增加。由于表型的异质性，TAM 与NSCLC 预后的相关性尚不清楚［19］，未来的研究旨在更全面地分析TAM在NSCLC 中的作用。

1.5 中性粒细胞

浸润的中性粒细胞可以促进肿瘤相关的炎症、血管生成和转移，或通过抗肿瘤和细胞毒性介质的表达来抑制肿瘤生长［20］。在KRAS 驱动的小鼠模型中，中性粒细胞通过表达IL-1β 介导NF-κB 抑制剂的抗性［21］。此外，在甲基胆蒽诱导的肺癌小鼠模型中，中性粒细胞的消耗与肺癌发生显著减少有关［22］。最近的一项研究显示通过KRAS 驱动的肺腺癌细胞分泌可溶性受体的晚期糖基化终产物系统激活小鼠骨髓中的骨钙素阳性成骨细胞,导致唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素F（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin F，SiglecF）中性粒细胞的产生，SiglecF 中性粒细胞通过促进血管生成、骨髓细胞分化、T 细胞抑制和肿瘤细胞原位归巢至肺以促进肿瘤生长［23］。

1.6 自然杀伤细胞

自然杀伤（natural killer，NK）细胞通过直接识别并杀伤肿瘤细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。虽然肿瘤细胞形成多种逃避CD8+T 细胞识别的策略，但也会受到NK 细胞的攻击［24］。转化生长因子β 是调节肺癌免疫微环境中NK 细胞应答的细胞因子，通过调控血管内皮生长因子、胎盘生长因子和γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的表达来介导NK 细胞向促血管生成表型极化［25］。NK 细胞功能失调状态与人NSCLC 中NK细胞受体下调、脱粒减少和IFN-γ 表达减少有关［26］。最近的研究显示，CD69、CD103 和CD49a 等标志物的表达可以区分组织驻留与循环NK 细胞［27］。NK 细胞亚群在肺癌发生中的作用仍有待阐明。

2 淋巴细胞群

2.1 T 淋巴细胞

浸润肿瘤的T 淋巴细胞，特别是CD4+和CD8+T细胞及其免疫调节细胞因子发挥适应性免疫作用。CD8+T 细胞通过与T 细胞受体结合后产生IFN-γ、肿瘤坏死因子和颗粒酶B 靶向肿瘤细胞，导致肿瘤细胞清除［28］。然而，肿瘤采用多种方式抑制CD8+T 细胞的功能。例如，Treg 细胞可以直接抑制CD8+T 细胞的抗肿瘤效应［29］。此外，持续的抗原暴露可导致T 细胞功能紊乱或衰竭，其特征是效应器和记忆功能丧失［30］。程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂通过重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应发挥抗肿瘤作用［31］。在KRAS 驱动的小鼠模型中，PD-1 抑制导致CD4+TH1 细胞的所有亚群增殖和效应细胞因子产生增加，而CD4+和/或CD8+T 细胞耗竭与PD-1 抗体组合导致PD-1 阻断的治疗效果降低［32］。在CD4+T 细胞群中，免疫抑制性Treg 细胞和促炎性TH17 细胞之间的良好平衡与肺癌发生中的有效适应性免疫应答有关［33］。

2.2 B 淋巴细胞

肿瘤浸润性B 细胞是免疫微环境的关键组成部分。在NSCLC 患者中，肿瘤浸润性B 细胞和CD4+T 细胞位于三级淋巴结构内，高密度的滤泡B 细胞与更好的预后相关［34］。Bruno 等［35］发现肿瘤浸润性B 细胞可将内源性肿瘤抗原呈递给CD4+TIL 并在体外改变CD4+TIL 表型，而且活化的肿瘤浸润性B 细胞与活化的IFN-γ+CD4+T 细胞应答相关。上述研究显示，肿瘤浸润B 细胞具有影响CD4+TIL 免疫功能的作用，可以作为NSCLC 免疫疗法中潜在的新治疗靶标。

3 结语与展望

对肺癌肿瘤免疫微环境的研究以及免疫抑制剂药物的开发，开创了肺癌治疗的新时代。与标准化疗相比，免疫疗法有可能成为NSCLC 晚期患者新的治疗标准。然而，鉴定预测疗效的生物标志物以优化这些疗法仍然是临床面临的挑战。基于免疫微环境对肿瘤的影响机制开发合理设计的组合疗法，最大限度地提高患者预后是未来需要探索的方向。