动脉硬化与心血管疾病的研究进展

樊雅青 张大庆

中国医科大学附属盛京医院心血管内科，辽宁沈阳 110004

动脉硬化指动脉系统老化伴随着结构的改变，有关动脉硬化的研究已经在临床上深入开展，但临床医生对动脉硬化和动脉粥样硬化的概念容易混淆。从病理角度看，动脉硬化主要是细胞外基质在中膜层的退行性变化所致，表现为弹性蛋白疲劳断裂、胶原沉积和交联；而动脉粥样硬化以单核巨噬细胞吞噬胆固醇沉积在动脉壁为主要的病理基础，受累动脉从内膜开始发生病变，一般先有脂质和复合糖类积聚，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。随着诊断技术的发展和完善，有关动脉硬化与心血管疾病的临床研究得以深入开展。研究[1-4]显示，动脉硬化与某些心血管疾病生物标志物相关；同时，动脉硬化作为系统性病变，可引起多个器官的损害包括冠状动脉、脑、肾等器官。此外，有研究探讨了动脉硬化与心血管疾病死亡率和全因死亡率的关系，虽然研究结果存在分歧，但却为临床医生提供了重要的参考依据。因此，深入了解动脉硬化与心血管疾病的关系有利于心血管疾病的防治。

1 动脉硬化的检测方法

动脉硬化检测可分为有创检测和无创检测。冠状动脉造影、血管内超声、数字减影血管造影、CT 血管造影和磁共振血管造影等为有创检测方法，因麻醉意外、造影剂肾损伤、价格昂贵和重复性差等原因在临床上的应用受到限制。目前，临床上广泛使用重复性好和价格低廉的无创检测方法如脉搏波传导速度、踝臂指数等。

1.1 脉搏波传导速度

脉搏波传导速度（PWV）是指脉搏波从动脉的一特定位置沿管壁传播至另一特定位置的速度，这一速度既取决于动脉的结构和功能，也取决于测量时的扩张压力。PWV 是评估动脉血管功能简捷、有效、经济的无创指标，能够反映各种因素对血管的损伤，目前是诊断主动脉硬化的金标准。颈-股动脉脉搏波传导速度（cf-PWV）代表主动脉的硬化，而肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）则是周围动脉树硬化的标志[2]。PWV受到2013 年欧洲高血压国际指南的推荐。

1.2 踝臂指数

踝臂指数（ABI）是一侧踝部动脉收缩压与同侧上臂肱动脉收缩压的最高值之比，主要依据动脉狭窄达到临界水平并导致狭窄远端灌注压的下降水平与动脉血管的狭窄严重程度成正相关。踝臂指数与系统大动脉硬化程度关系紧密，可有效反馈全身动脉的硬化水平。根据2016 年美国心脏协会（AHA）的诊断标准：1.0＜ABI≤1.4 时，为正常值范围；0.9≤ABI≤0.99 时，属于临界异常状态；ABI＜0.9 时，可诊断为外周动脉疾病；ABI＞1.4 时，可判断为动脉收缩不良。

1.3 心踝血管指数

心踝血管指数（CAVI）是不依赖血压的动脉硬化评价指标，可以排除短期检测过程中血压的变化，减少血压波动对血管弹性测量的干扰，进而确保了测量的准确度及可重复性。CAVI 通过桡动脉脉搏波形、踝动脉脉搏波形、心电图以及心音图测量记录并通过计算得出。目前的国际标准：CAVI＜8.0 为正常，8.0≤CAVI＜9.0 为临界值，CAVI≥9.0 为动脉粥样硬化。

1.4 影像学检测

超声检查可以获取动脉血管形态学指标及动脉功能指标。在形态学方面，临床上早已开始使用超声技术检测人体颈动脉内中膜厚度以评估动脉硬化程度。目前，利用超声技术可以通过血流介导的舒张功能来评估动脉的内皮功能是有效的动脉功能的检测方法，有利于心血管疾病的早期预防。

1.5 脉压

脉压（PP）即收缩压与舒张压之差，是一个较早用于评价动脉硬化度的传统指标。动脉硬化是导致脉压增大的重要因素之一，脉压的增大反过来又会加速动脉硬化，二者相互影响形成恶性循环。但脉压不能反映全身动脉系统的弹性功能，且其敏感度不够，另外，影响脉压的临床因素很多，因此脉压临床应用已减少。

1.6 动态动脉硬化指数

1996 年李燕等[5]学者提出动态动脉硬化指数（AASI）是一个评估动脉硬化程度的指标，AASI 的变化值在0～1，数值越接近0，则说明动脉顺应性良好；数值越接近1，则说明动脉顺应性较差。国际动态血压监测数据库的统计结果发现不同年龄AASI 的上限：20 岁时上限为0.53，80 岁时上限为0.72，在血压正常的人群中，AASI≥0.55 被定义为异常升高。

2 动脉硬化与心血管疾病的关系

动脉硬化是动脉僵硬度的最佳标志之一，也是未来发生心血管（CV）事件的一个重要危险因素。Laurent 等[6]的纵向流行病学研究提示，动脉硬化对CV 事件具有独立预测价值。主动脉硬化对全因死亡和心血管死亡率、致死性和非致死性冠状动脉事件具有重要预测作用，在伴有原发性高血压、2 型糖尿病、终末期肾病（ESRD）、老年和一般人群致死性卒中中具有独立的预测价值。此外，许多研究验证了动脉硬化与心血管疾病生物标志物及多种心血管事件死亡率之间的关系，进一步阐明了动脉硬化与心血管事件的关联，这也将有助于心血管疾病的诊断与早期治疗。目前，主动脉硬化可作为CV 事件的中间终点事件。

2.1 动脉硬化和心血管疾病生物标志物的关系

近年来，心血管疾病生物标志物领域发展迅速，出现了以肌钙蛋白为核心、C 反应蛋白（CRP）、利钠肽等为代表的一系列新标志物。动脉硬化作为心血管风险评估的重要参数，了解其与心血管生物标志物的关系将更有利于提高心血管疾病的诊疗效率及预后判断的准确性。

高敏感性心肌钙蛋白T（hsTnT）具有心肌高度特异性，其血清水平升高提示心肌细胞损伤。Bai 等[1]在1479 名中国人中研究了动脉硬化（用诊室脉压和cf-PWV 评估）与亚临床心肌损害表现之间的关系，研究发现在社区无症状人群中，中央动脉硬化与亚临床心肌损伤之间存在独立的联系，尤其是60 岁及以上的受试者中相关性增强。由于中央动脉硬化和无症状心肌损伤都增加了未来心血管事件的风险，因此，长期改善大动脉僵硬度有可能降低无症状和有症状性心血管疾病的风险。

另有研究显示，主动脉血流传播速度（经胸超声心动图评估的动脉硬化程度降低的参数）与CRP 水平之间存在显著正相关[2]。2015 年，Fu 等[3]报道了一项大型横断面研究，其中包括1500 多名参加健康检查项目的中国人，多因素分析显示中央动脉硬化与年龄、三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇比值及同型半胱氨酸（Hcy）水平独立相关，在调整了几个新的CV 危险因素之后，Hcy 与个体罹患动脉硬化的独立关联仍然存在。可见，降低Hcy 水平可能是动脉硬化防治的一部分。

近年亦有研究提示，血清总胆红素与冠状动脉疾病和周围动脉疾病呈负相关，胆红素的抗炎和抗氧化作用可能对动脉粥样硬化有保护作用。Zhang 等[4]在韩国男性高血压人群验证了血清总胆红素浓度升高与baPWV 值降低之间存在着独立的联系，但在女性受试者中未检测到这种关联，雌激素水平可能是性别差异的原因。雌激素可以通过抑制胆红素的消除而使得胆红素水平升高，对动脉硬化有积极作用。

可见，动脉硬化与hsTnT、CRP、Hcy 及血清胆红素的相关性已在相关研究中被证实，将临床生化指标与动脉硬化检测相结合，对于心血管疾病的评估及心血管事件的防治具有指导意义。但目前仍有许多生物标志物与动脉硬化的关系尚不明确，需要进一步的研究发现并证实。

2.2 动脉硬化和靶器官损害的关系

动脉僵硬程度的增加与增加流入大脑和肾脏的血流搏动性有关，从而导致结构性脑损伤、微量白蛋白尿和肾损伤，目前有关动脉硬化与心、脑、肾等靶器官损害的证据逐渐增加。

动脉硬化与动脉粥样硬化病变亦密切相关。Vishnu 等[7]在美国匹兹堡招募了1231 名年龄在40～49 岁无心血管疾病的健康中年男性进行研究，发现baPWV 是冠状动脉钙化（CAC）测量的独立预测因素。

动脉僵硬度的增加对脑血管与脑实质均会产生影响。动脉僵硬度的增加会使大脑中的小血管受到异常血流脉动的影响，因此，可能会导致大脑小血管疾病的发生。Poels 等[8]进行了cf-PWV 测量的动脉硬化与脑小血管疾病即脑白质病变、腔隙性梗死和脑微出血的关系的横断面研究，发现正常人群动脉硬化与脑微出血无关联，但在未控制高血压的个体中，发现动脉硬化程度的增加与脑白质病变体积增大之间有联系，而与腔隙性梗死无显著性关系。Jochemsen 等[9]对动脉硬化与脑结构改变之间关联进行了4 年的随访研究，结果显示颈动脉硬化与更多的脑萎缩、脑白质病变体积和非腔隙性梗死有关。一项对1282 例急性缺血性卒中或短暂性缺血性患者的研究[10]提示，baPWV 与急性和慢性脑小血管疾病（包括急性腔隙性梗死、慢性腔隙性梗死、白质高信号、脑深部微出血）均显著相关。

主动脉僵硬度增加与大血管事件和微血管都有联系。肾小球损伤与微血管病变的关系已在高血压和糖尿病等其他疾病中得到证实，这两种疾病都与主动脉僵硬程度增加有关[11]。Triantafyllidi 等[12]用AASI 评估未经治疗高血压患者的动脉硬化程度，证实动脉硬化程度与微量白蛋白尿之间有很强的相关性，且与肾损害的发生率和程度密切相关。Nakamori 等[13]对150 例2 型糖尿病患者进行研究，报道了主动脉僵硬程度与糖尿病患者蛋白尿有关。Michelle 等[11]的研究提示慢性阻塞性肺疾病患者尿白蛋白的增加以及尿白蛋白肌酐比值增高均与主动脉硬化有关。

可见，动脉硬化的改变涉及全身多处微血管与大血管，包括脑部与肾脏的动脉以及冠状动脉系统，进一步预防与延缓动脉硬化，对靶器官的保护具有重要意义。

2.3 动脉硬化与心血管死亡率和全因死亡率的关系

动脉硬化对心血管事件和全因死亡率的预测作用目前已经在不同人群中进行了验证。针对17 项研究中的15 877 名受试者的主动脉PWV 数据，进行系统回顾和分析[14]，首次对动脉硬化的预测作用进行可靠的综合评估，结果发现主动脉PWV 增高者的CV 事件风险、CV 死亡率和全因死亡率几乎是主动脉PWV正常者的2 倍。

有研究提示baPWV 是急性冠状动脉综合征患者心血管结局的独立预测因子，也是稳定性心绞痛患者冠状动脉事件的显著性预测因子，主动脉PWV＞7.3 m/s是ST 段抬高型心肌梗死患者主要心脑血管事件风险的独立预测因子[15]。收集接受经皮冠状动脉介入治疗和baPWV 测量的411 例非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者信息，平均随访350 d，结果显示baPWV 是NSTEMI 患者心血管事件（心源性死亡、复发性急性心肌梗死、血管重建、心力衰竭、出院后卒中）的独立预测因子，提示动脉硬化评估对NSTEMI 患者的长期临床结局具有显著的预测作用[16]。

动脉硬化与脑卒中的关系早期来自于横断面研究。Laurent 等[17]首次在纵向队列研究中观察到PWV增加一个标准差（即升高4 cm/s），致死性卒中风险升高72%。在校正经典心血管危险因素后，PWV 升高仍能显著地预测卒中死亡。最近两项Meta 分析[18-19]显示，评估主动脉或颈动脉硬化可以改善对卒中风险的预测，且二者的预测能力优于其他传统的危险因素，此外，主动脉硬化还可以预测缺血性卒中的预后。

血管功能在心力衰竭的发生发展中起着重要的作用。动脉僵硬度随着年龄、心肌代谢异常和钠摄入量的增加而增加。动脉僵硬度可调节心室负荷状态和舒张功能，参与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的病理生理过程，尤其是在女性中。因此，干预动脉硬化可能有助于HFpEF 的治疗。

Tsao 等[20]发现Framingham 心脏病研究（FHS）中无临床心衰的研究对象cf-PWV 与射血分数降低心衰在（HFrEF）的关联性比HFpEF 更强。但Pandey 等[21]对健康的老年人群（ABC 人群）研究，在调整传统心血管危险因素后，发现cf-PWV 与充血性心力衰竭（HF）或其亚型的风险无明显关系。二者的研究结果不同，可能与以下几个因素有关：首先，人群特征上存在着明显的差异，Pandey等[21]的研究人群为ABC，Tsao 等[20]的FHS 研究涉及的人口相对年轻；其次，Tsao 等[20]提出的多变量调整模型没有考虑到许多潜在的干扰因素，包括心率、肾功能和体力活动水平。可见，残留混杂因素可能会影响到cf-PWV 与HF 风险之间的关联；另外，健康ABC 和FHS 在cf-PWV 评估方法上存在差异，亦可能影响最终研究结果。

相较于HFrEF 和HFpEF，射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）的发病机制、临床特点等有其自身特点，但目前尚缺乏有关动脉硬化与HFmrEF 的研究。

综上所述，动脉硬化是稳定性心绞痛、NSTEMI患者的心血管事件的独立预测因子，并能显著预测卒中死亡，但动脉硬化与心衰及其分型的关系在不同种族和人群中的研究结果并不一致。我们需要借鉴不同研究的方法和结论，深入研究我国人群中动脉硬化与心衰亚型的关系。

3 总结与展望

无创动脉硬化检测的方法越来越多，其可重复性好，且简便易行，可应用于临床，也可用于大规模的临床研究。大量的研究显示，动脉硬化与心血管疾病关系密切，是心血管风险的独立预测因子，且与一些生物标志物水平升高以及靶器官损害密切相关。动脉硬化在心血管疾病预后判断中的价值及其临床干预措施尚有待于进一步大规模临床研究证实。