黄精治疗认知障碍的研究进展

韦妮娜 徐曼曼 高少才 潘菊华 黄世敬▲ 王彦云

1.陕西中医药大学第一临床医学院中医系，陕西咸阳 712046；2.中国中医科学院广安门医院新药研发室，北京 100053；3.陕西省中医医院内分泌科，陕西西安 710003

认知功能障碍是指记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常生活及社会能力。认知功能障碍的发生有多种原因，除器质性损害外，大多由精神疾患所致，如神经衰弱、癔症、更年期综合征、抑郁症、老年性痴呆、精神分裂症等[1]。认知功能障碍属于中医“健忘”“郁证”“痴呆”等范畴，总的病因病机为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络。

黄精（Polygonati rhizoma），始载于《名医别录》，为百合科多年生草本植物黄精、滇黄精或多花黄精的干燥根茎。性甘、平；归脾、肺、肾经；具有补气养阴、润肺、健脾、益肾等功效。黄精的主要化学成分包括糖类、甾体皂苷类、黄铜、氨基酸等，具有保护心脑血管、改善学习记忆、抗衰老、提高免疫功能、调节血糖等作用[2]。含有黄精的复方及成药如甜梦胶囊、黄精地龙方、预知子汤等已有治疗认知障碍的记载，并得到临床及相关实验研究的证实。为认知障碍的治疗提供了有价值的参考，现将黄精治疗认知功能障碍的研究现状综述如下：

1 黄精及其有效成分治疗认知障碍的研究现状

1.1 黄精及其提取物对具有认知障碍生物的神经行为学的影响

认知障碍的神经行为学表现为理解能力降低、判断力差及交流障碍等。临床研究通过简易智力状况检查法、蒙特利尔认知评估量表、汉密尔顿抑郁量表等各类量表来直接反应患者的认知状况，目前对实验动物认知功能的评价主要集中于参考记忆、工作记忆等，如Morris 水迷宫实验，主动/被动回避实验，自主交替实验等[3]。未小明等[4]探究黄精对老年痴呆（Alzheimer′s disease，AD）模型大鼠空间学习记忆能力及前额叶皮质和海马烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）表达的影响。研究发现，黄精可显著缩短大鼠Morris 水迷宫逃避潜伏期，延长大鼠在第二象限的活动时间、增加大鼠穿越站台次数，并且上调大鼠前额叶皮质和海马α7 nAChR表达水平，提示黄精之所以能够明显改善AD 模型大鼠的空间学习记忆能力，可能与调节α7 nAChR 表达有关。黄莺等[5]观察评价黄精联合米氮平治疗老年脑梗死后抑郁症的效果，利用汉密尔顿抑郁量表评价患者治疗前后认知行为等变化，研究发现黄精联合米氮平治疗老年脑梗死后抑郁症的效果优于单纯服用米氮平，有效率高达93.33%，且副作用较少，值得临床推广。王威等[6-7]研究发现，黄精多糖可明显缩短慢性脑缺血大鼠Morris 水迷宫平均逃避潜伏期，增加穿台次数，改善神经元结构，降低前额皮质和海马区Aβ1-42 的蛋白表达，提高脑缺血大鼠学习记忆能力。

综上所述，黄精及其提取物能提高实验动物的空间记忆能力，增加自主活动时间，调节相关生理生化指标，临床研究多以联合用药方式改善认知功能障碍，起到增效减毒的作用。表明黄精及其提取物对认知功能障碍生物的学习记忆及情绪等行为学有良好的改善作用。

1.2 黄精及其提取物对具有认知障碍生物的生化学影响

认知障碍的发生可能与机体多巴胺含量降低，谷氨酸能低下，多巴胺、五羟色胺、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等受体功能紊乱有关。在认知障碍的治疗中，参与多巴胺能、谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、五羟色胺能和胆碱能神经传递的受体，被鉴定为认知增强剂的药物靶点[8]。叶素英等[9]研究发现黄精多糖能升高小鼠血红蛋白含量、降低全血乳酸，能升高脑组织中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶含量。表明黄精多糖能提高大强度训练大鼠的造血功能与能量供应，从而缓解运动疲劳，还能提高脑组织抗氧化能力，加快自由基的清除，调节平衡一氧化氮体系，减轻一氧化氮毒副作用。王玉勤等[10]研究发现黄精多糖能上调超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量，降低丙二醛含量，增强小鼠抗氧化能力以缓解疲劳，提示黄精多糖能参与小鼠脑组织自由基代谢。Cui 等[11]总结分析黄精多糖的药理作用和临床应用，得出黄精多糖不仅可以增强小鼠脑细胞中Na+-K+-ATP 和Ca2+-ATP 的活性，维持正常能量供应，还能降低脂质过氧化物、脂褐素和B 型单胺氧化酶，增强自然更年期大鼠的抗氧化能力，参与调节血脂代谢，从而增强机体的抗损伤和抗衰老作用。

综上所述，回顾早期研究，黄精及其提取物能参与五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等单胺类神经递质的调节，近年来研究发现黄精及提取物还能参与调节氧化应激反应、血脂代谢及组织自由基代谢水平，提高机体抗氧化能力，维持造血及能量供应，延缓衰老。为进一步研究黄精的药理作用奠定了良好的基础。

1.3 黄精及其提取物对脑组织的保护作用

脑小血管病是血管性认知功能障碍的主要原因，注意力与执行能力下降是其主要特征。研究发现脑小血管病主要累及大脑前额叶皮质下环路与长联络纤维，破坏大脑神经血管单元稳态，加重脑缺血再灌注损伤，加速脑萎缩，从而导致认知功能下降。Cai 等[12]研究发现黄精能有效防止帕金森小鼠黑质神经元损伤，可能与其能下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 和凋亡相关因子配体的表达，提高神经生长因子和脑源性神经营养因子水平等有关。成威等[13]探究黄精多糖对痴呆小鼠海马CA1 区线粒体超微结构的影响。结果发现黄精多糖能增加海马CA1 区线粒体密度，减轻线粒体变性程度。提示黄精多糖能改善阿尔茨海默病症状，可能与其能够改善突触界面的结构重塑、减轻线粒体变性程度有关。秦臻等[14]研究发现黄精可通过抑制DNA 损伤检测点ATM/ATR 通路的活化参与调节衰老大鼠内皮祖细胞的细胞周期，维持细胞正常增殖，从而延缓细胞衰老。陆连第等[15]研究发现黄精多糖能增强血管性痴呆模型大鼠的学习与记忆能力，改善血流变学异常、提高抗氧化能力、降低血脂、抑制炎性反应发生。唐伟等[16]研究发现黄精多糖能提高慢性脑缺血大鼠的学习与记忆能力，改善大鼠大脑超微结构损伤，延缓衰老。Zhang 等[17]研究发现黄精多糖可显著减少A25-35 诱导的细胞凋亡，降低凋亡基因Bax/Bcl-2 的比值，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 的活化，提高肾上腺嗜铬细胞瘤细胞磷酸化蛋白激酶蛋白水平。表明黄精多糖抗细胞凋亡作用可能与其能够参与调节磷脂酰肌醇-3-羟激酶/蛋白激酶信号通路有关。

综上所述，黄精及其提取物能维持神经血管单元稳态，减少细胞损伤和凋亡，改善大脑超微结构损伤，减少炎性反应，改善血液流变学异常，维持细胞的正常增殖，从而对脑组织起到良好的保护作用，减缓认知障碍的发生。

2 含黄精的复方制剂治疗认知障碍的研究现状

2.1 甜梦胶囊

甜梦胶囊含有刺五加、黄精、桑葚等多种成分。具有益气补肾、健脾和胃、养心安神的功效[18]。姜华等[19]观察发现黛力新联合甜梦胶囊治疗神经衰弱失眠的效果显著且安全性高，能有效缓解神经衰弱常见症状诸如失眠、乏力、头晕、健忘、情绪低落等，效果优于单纯服用黛力新，且明显降低了不良反应及药物依赖。李兆生[20]通过临床观察发现甜梦胶囊联合帕罗西汀能有效缓解女性更年期广泛性焦虑障碍，经治疗，患者血清超氧化物歧化酶水平升高，丙二醛含量下降。提示帕罗西汀联合甜梦胶囊能有效治疗更年期广泛性焦虑障碍，可能与参与调节氧化应激反应有关。戴军等[21]研究发现甜梦胶囊联合帕罗西汀能有效缓解脑卒中后抑郁症状，减轻单纯服用帕罗西汀的药物依赖性与不良反应。甜梦胶囊在临床上多用于治疗失眠，除了养心安神功效外，还可补肾健脑。中医认为，脑为神明之府，肾精不足，髓海虚空则神机失用，甜梦胶囊中黄精与党参、黄芪、熟地等益气补肾中药合用，能达到填精益髓、健脑益智的功效。

2.2 黄精地龙方

黄精地龙方由黄精和地龙按照1∶1 混合的组方浓缩提取液，具有补肾养阴，祛风活络的功效[22]。肖移生等[23]探究黄精地龙方对AD 模型大鼠的学习记忆能力及其对大鼠脑组织过氧化、抗氧化系统、胆碱能系统功能的影响。结果发现，黄精地龙方能明显增加AD大鼠学习记忆能力，减少学习记忆错误次数。实验发现2～8 g/kg 黄精地龙提取液为最佳治疗剂量，经治疗的大鼠脑组织中乙酰胆碱、胆碱乙酰转移酶、超氧化物歧化酶含量增加，谷胱甘肽过氧化物酶的活性增强，丙二醛含量及乙酰胆碱酯酶活性均有所降低，提示黄精地龙组方抗AD 机制可能是通过抑制自由基过氧化损伤、抑制脂质过氧化、减少单胺类神经递质的氧化分解，使胆碱乙酰转移酶表达增强，进一步增强乙酰胆碱与胆碱能受体的亲和力，从而增强AD 大鼠学习与记忆能力。另外还发现黄精地龙方能减少体外培养分化的SH-SY5Y 细胞的Aβ25-35 损伤及凋亡，促进细胞增殖，降低Ca2+浓度，增强细胞内Ca2+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase 活性，对SH-SY5Y 细胞Aβ25-35 损伤具有良好的保护作用[24-25]。中药黄精擅益气补肾，健脾润肺，地龙擅通经活络、息风通脉，该制剂中二药配伍，“补而不滞”。地龙具有扩血管、抗凝、抗氧化、改善微循环、抑制神经细胞凋亡等作用，临床常用于高血压、冠心病、脑卒中等病的治疗，两药合用能增强抗氧化能力，减少细胞损伤凋亡，维持细胞正常增殖，为临床配伍用药提供参考。

2.3 预知子汤

预知子汤出自《太平惠民和剂局方》，由预知子、黄精、枸杞、白茯苓、朱砂等组成，具有疏肝理气、滋补肝肾的作用。杨敏等[26]观察预知子汤加味治疗卒中后认知障碍的效果，结果显示治疗后，患者简易精神状态速查评分、Barthel 指数、临床神经功能缺损程度评分均明显改善，治疗总有效率高达96%。赵玲娥等[27]观察研究预知子汤联合西药与康复治疗对脑卒中后认知功能障碍的疗效。结果显示预知子汤联合西药与康复治疗有效率高达90.32%，西药联合康复治疗疗有效率仅为64.52%。表明预知子汤联合西药与康复疗法治疗脑卒中后认知功能障碍效果更佳。预知子汤中多味补肾益精中药合用，具有填精益髓、通脉益智的功效，方中预知子、黄精、人参、枸杞等配伍可有效调节乙酰胆碱含量，改善脑缺血，对抗自由基，改善海马神经可塑性，从而改善认知损伤。另外，还有证据表明含黄精的复方制剂如黄精四草汤[28]、健脑安神片[29]、益智醒脑颗粒[30]等益肾活血方对认知功能障碍也有一定的改善作用。

3 展望

认知功能障碍指由各种原因导致的大脑高级智能加工过程出现异常所引起的不同程度的学习记忆障碍、失语、失认、失用等认知功能损害的临床综合征，对患者的生活质量和预期寿命影响巨大[31]。随着人口老龄化趋势的加快，认知功能障碍的患病率日益升高，虽然现代医学已经对该病进行了大量的研究，但预防和治疗方面仍存在一定的缺陷。中药在治疗认知障碍中具有多层性、多途径、多靶点等优势，黄精作为一味药食同源的中药，不但能延年益寿，还能增强学习记忆能力，改善不良情绪，延缓衰老。大量实验和临床研究证实黄精及其复方制剂能有效地改善认知功能障碍。相信随着医学的发展，黄精治疗认知功能障碍的作用机制、有效成分、量效关系等会更加明确，这将对进一步开发治疗认知障碍的新药提供有价值的参考。