体外反搏在冠心病诊疗中的机制及研究进展

高丽华,马光朋,费运微,王智慧*

(1.吉林大学第二医院 放射线科;2.吉林大学第二医院 心血管内科,吉林 长春130041)

冠心病(CAD)是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因。尽管对其已有多种治疗方式，如药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗和心脏搭桥手术等，但仍有高达1/3有症状的冠心病患者不适合或不能完全血管化。体外反搏(EECP)作为治疗冠心病患者的一种有效无创治疗方法，已被证明对心血管系统有各种有益的作用，如增加冠状动脉灌注压和动脉壁切应力，减少心绞痛的发生和硝酸脂类药物的使用，增加运动耐受性，提高良好的心理社会效应和生活质量等。AHA和ESC先后将体外反搏以Ⅱ类级别纳入冠心病稳定性心绞痛的治疗指南。我国体外反搏专家委员会也发布了《中国体外反搏专家共识》[1]。近几年国内外对体外反搏的相关研究虽越来越多，但仍未有对其完全细致的阐述，现对体外反搏在冠心病治疗中的相关机制和应用做一综述。

1 体外反搏(EECP)的定义及工作原理

体外反搏治疗，是我国医学界自主研发的一种治疗全身缺血性疾病的方法，具有无创伤性、无痛苦的特点，在全球范围内得到了广泛应用。心脏体外反搏治疗的运行部件主要包括包扎于臀部、大腿部和小腿部的三组气囊。患者平卧在治疗床上，胸部粘贴心电电极，指尖夹有指脉氧，两者与EECP仪器的计算机系统相连，计算机屏幕可获得患者的单导联心电图、血氧饱和度、运行后的反搏波和收缩波波形。EECP工作时，首先通过心电图上的R波后触发工作，在心脏进入舒张期始，三组气囊自下而上以约50 ms时差依次进行序贯充气加压，在心脏舒张期末，三副气囊同时放气，完成一次治疗，然后循环进行。在心脏的舒张期，EECP挤压人体臀部和下肢动脉系统和静脉系统，挤压动脉系统，将下肢的动脉血驱返至人体腹主动脉和胸主动脉内，提高了主动脉舒张期的压力，冠状动脉内血流量和血流速度均升高，改善了心脏心肌的缺血缺氧情况，同时也增加了脑、肾等重要脏器血流灌注；挤压下半身静脉系统，增加了回流至右心的血流，根据Frnk-StarliIlg机制，EECP增加了每搏输出量和心输出量。在心脏的收缩期，三组气囊同时排气，使下半身的动静脉血管打开，外周血管的阻力下降，从而降低了心肌耗氧量[2,3]。

2 EECP在冠心病治疗中的机制及应用

2.1 EECP的血流动力学效应

EECP技术涉及在舒张早期以从远端到近端的顺序压缩小腿、大腿和臀部的三对袖口的气动充气，紧接收缩之前同时放气。舒张压明显升高，从而产生一个强逆流(反脉冲)的新鲜含氧血液到心脏和冠脉，而快速收缩前减压产生一个“溢出”，降低收缩压(收缩期卸载)，同时降低后负荷 。Michael等人研究了左心室导管插入术中中心主动脉、冠状动脉和EECP的左心室血流动力学。结果表明，EECP能显著提高冠脉平均血流速度和平均动脉压，从而增加了心肌的供血供氧。且发现EECP对血流动力学的益处与IABP大致相当[4]。然而与IABP不同，EECP也增加静脉回流，从而有助于增加心功能[5，6]。在小动脉生成网络试验中，EECP也显示出明显改善冠心病患者的冠状动脉侧支血流指数和血流储备分数[7，8]。此外，一项全面的超声心动图研究显示，EECP还可以改善冠心病患者的局部和全局左室功能[9]。Taguchi等证实EECP血流动力学机制与神经体液因子的关系。他们在一组急性心肌梗塞患者中重现EECP的急性血液动力学益处，并发现EECP对血清肾素、醛固酮和儿茶酚胺水平没有影响[6]。还证明EECP能提升心房钠尿肽(ANP)的浓度，但无法提高脑钠尿肽(BNP)的浓度。ABP水平的升高与右心房压和肺毛细血管楔压的增高同时发生，表明EECP在不施加额外的心室预负荷的情况下，使心房预负荷急剧增加，从而在不影响心室功能的前提下改善心功能。此外，与其他血液动力学改变技术不同，EECP不会导致心脏的早期电生理重塑，如QT间期的改变[10]。

2.2 EECP的剪切应力相关效应

随着血管生物学的最新进展，研究者强调了血流剪切应力与血管内皮之间的关系，并且已经对动脉粥样硬化的疾病模型以及EECP如何发挥治疗作用形成了见解。低内皮剪切应力(ESS)在局部血液动力学环境中起着重要的作用，通过复杂的机械信号接收和转导途径,较低的ESS 最终促进基因表达的调节,并导致血管内皮表现为动脉粥样硬化表型,促进了动脉粥样硬化的早期形成。Chatzizisis等[11].详细介绍了内皮剪切应力和血管重塑的作用，并推断EECP的动脉保护作用也可归因于改善内皮血流条件，导致ESS增加[12]。已知生理内皮剪切应力在15-70dyn/cm2范围内，而100-400dyn/cm2则被认为对内皮有害。如前所述，体外反搏治疗时，冠状动脉内血流动力学特征是局部冠脉舒张压增加，血流量更加丰富。EECP诱导的系统性ESS增加不超过30-60dyn/cm2的水平，据推测可以带来无风险的益处[13]。ESS的增加是否可以直接推断为对动脉的保护防止形成动脉粥样硬化仍尚有争议。需更大样本量，更系统规范的研究继续证实。

2．3 EECP改善血管内皮功能和形态

血管的内皮不仅是一层覆盖于动脉血管腔内的细胞群体，并且是具备内分泌功能的组织器官。它所产生的物质很好的保持了血管收缩和舒张的平衡。实验发现，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，内皮细胞产生的一氧化氮(NO)和前列环素等血管舒张因子减少，分泌的血管收缩因子内皮素-1(ET-1)升高。ESS已被证明是内皮释放一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)的主要调节因子，正常生理情况下适当的水平在维持血管内稳态中起着十分重要的作用。因此，可以认为EECP通过增加剪切应力能够改善内皮功能。Barsness 和Masuda等人实验表明了EECP与血浆NO水平的剂量增加有关[5，14]，并且治疗结束时血浆内皮素-1的含量与基线相比也有降低[1]。另外，Akhtar等，测定了有症状冠心病患者EECP治疗前、中、后期的血浆NO和ET-1浓度，并随访治疗3个月[15]。研究发现ECEP逐渐增加血浆NO水平，同时在治疗3个月期间降低ET-1水平。Levenson等在EECP治疗1小时后发现血浆和血小板中的GMP显著升高，表明EECP对调节血管张力的积极作用，推测是通过NO途径[16]。除了以前的结果之外，.Tao等人在高胆固醇血症猪模型的动脉研究中，通过从猪体内获取的动脉环模型中，验证了EECP可相对改善内皮依赖性血管舒张，使血管整体功能得以改善，防止血管的进一步损害[17]。最近，zhang等人，通过扫描电镜观察EECP对血管内皮形态学的影响，发现EECP可明显减轻高胆固醇血症引起的内皮损伤[13]。Gloekler等进一步发现，EECP促进冠心病患者血管侧枝的生长，且已经被血管造影证实，并且这种侧支与促进和改善系统性内皮功能相关[18]。

2.4 EECP减轻氧化应激和炎症反应所致的冠脉粥样硬化

氧化应激和炎症反应与各种心血管危险因素有关，它直接参与了冠脉的粥样硬化的形成。

在Barsness等人的研究中，EECP治疗后使与氧化应激相关的循环标记剂量降低[5]。Casey等人研讨EECP对血浆促炎性生物标志物含量的影响，发现EECP组与对照组相比，肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1水平明显降低。在一项由Braith等人的实验中，证实在慢性心绞痛患者中，ECEP在改善心绞痛症状和外周血管内皮功能的情况下可诱导抗炎作用。这一小样本随机对照研究发现，患者经EECP治疗后血浆促炎标志物如高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、可溶性血管细胞粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、脂质过氧化标志物等较前显著降低[18]。总之，EECP通过抑制炎性介质的释放，增加NO的合成，达到抑制氧化应激反应的目的，降低了冠脉的粥样硬化的形成。

2.5 EECP促进新生血管生成

内皮祖细胞(EPCs)是骨髓源性干细胞，可以定向分化为血管内皮细胞，它具有修复血管内皮，促进新生血管生成的功能。剪切应力增加可促使血管内皮生长因子(VEGF)等表达上调，促进生长因子的内皮生成，血管内皮生长因子(VEGF)参与了血管生成的复杂过程。自发的原位新生血管的形成，需要内源性内皮祖细胞的动员、归巢和分化。体内研究已经证实VEGF在EPC动员和分化中的特性。鉴于血浆VEGF和其他细胞因子的增加可以通过EECP诱导的剪切应力增强来实现，EECP可以促进EPC的动员，从而促进血管生成。在动脉粥样硬化猪模型中已经证明，EECP增加内源性G-CSF，随后增强祖细胞的动员并增强VEGF和SDF-1α的心肌表达[19]。Barsheseht等人的研究中，与标准治疗相比，EECP患者治疗后CD34+/KDR+单核细胞(代表EPC)以及EPC集落形成单位显著增加[20]。Jewell等还通过研究表明了EECP的再生作用，即循环内皮祖细胞在4周内逐渐增多，可加快缺血心肌建立有效的侧支循环，得以最大程度的保护缺血的心肌[21]。EECP治疗可显著动员造血祖细胞，并与临床改善中的可再诱导措施相关。虽然在完全理解这种现象发生之前还需要进一步的研究，但是这些数据已经共同证实EECP促进血管生成与其增加剪切应力密切相关。

2.6 EECP对缺血心肌的心肌重塑的影响

冠心病患者心脏重塑与EECP关系的研究报道国内外较少见，罗景云、陆丽等分别进行了相关的犬模型研究。罗晶云等[22]的急性冠脉闭塞犬模型研究直观的观察到EECP对缺血心肌的心肌细胞的凋亡和心肌胶原组织的沉积有显著的抑制作用，提示了EECP抑制了缺血心肌的心肌重塑。有学者制作了前降支闭塞犬模型，观察到EECP对RAS系统有一定的抑制作用[23]。肾素血管紧张素系统(RAS)具有促进冠心病的发生发展的作用，其主要活性物质血管紧张素II可直接收缩血管，抑制内皮细胞分泌活性物质，影响纤溶系统的平衡，从而可促进心肌肥厚及血管平滑肌增生等作用。该研究提示EECP通过抑制RAS系统的激活，而对缺血心肌的心肌重塑产生抑制作用，保护心脏的结构和功能。

EECP不仅可应用于病情较稳定的冠心病患者中，在急性心脏疾病中应用EECP的研究也已证实有效[24,25]。在最近Cohen等人的一项试验研究中，将便携式EECP应用于有或无心源性休克的急性心肌梗塞患者。多数患者的症状得到明显的改善，尽管患者样本量较小，但EECP治疗期间没有报告不良事件[26]。因此，EECP作为一种无创性循环辅助装置，对于急性心脏病患者是一种安全可行的治疗方法。为了进一步确定EECP在此环境中的作用，仍需要继续进行具有较大样本量的研究。