培美曲塞致老年患者Ⅳ度骨髓抑制合并肾功能衰竭1例

丁代红,杨建征,石 光,于 琼,唐 艳*

(1.吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林 长春130041；2.吉林大学第二医院 肿瘤放疗科，吉林 长春130041)

1 临床资料

培美曲塞，一种抗代谢类抗肿瘤药物，自2004年问世以来因其高效低毒的特点不仅被NCCN 指南推荐用于晚期NSCLC 的一线、二线和维持治疗，目前已成为多种恶性肿瘤的治疗选择。培美曲塞的药物不良反应轻微，但本文报道1 例首程低剂量培美曲塞单药化疗出现IV度骨髓抑制合并肾功能衰竭的老年恶性肿瘤患者，且解救治疗后骨髓抑制缓解，肾功能非完全可逆性损伤，现报道如下。

患者，女，67岁，因“持续性腹胀10天”于2016年12月20就诊吉林大学第二医院妇外科。查体：腹部膨隆，左附件区可触及一个大小约4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm的包块，质硬，活动欠佳，边界不清，无压痛。CA125:553.89 U/ml。腹水细胞学病理：找到腺癌细胞。临床诊断：盆腔恶性肿瘤。术前给予紫杉醇+卡铂化疗2周期，腹水及包块有所控制好转，经腹行全子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术、盆腔淋巴结切除术、大网膜切除术、阑尾切除术、肿瘤细胞减灭术和盆腔粘连分离术。术中见大网膜结节直径为2.5 cm。术后病理：(双侧卵巢及子宫内膜)内见腺癌，(大网及病灶)内见癌浸润，结合免疫组化染色及形态学特征支持：高级别浆液性癌。术后诊断：卵巢腺癌ⅢC期(T3cN0M0)。术后继续紫杉醇+卡铂方案化疗，但第3周期后再次出现腹水，并伴腹腔淋巴结肿大，病情进展。继而更换化疗方案：卡培他滨+洛铂,同时给予局部腹腔积液引流及生物制剂注射等治疗，腹水逐步得到控制，但腹腔淋巴结肿大未见好转，病情稳定。后行阿帕替尼治疗20天，CA125有所降低，但因出现血尿、蛋白尿等不良反应，遂停药。

于2018年11月22试用培美曲塞单药化疗。化疗前一般状态评估：身高160 cm,体重56 kg,体表面积1.6 m2，PS评分1分，疼痛评分0分，肝肾功能正常,尿潜血(U-BLO) +++(>=Ca200)cells/ul,尿蛋白(R-PRO) 阴性。化疗前7天口服善存片(每片含叶酸400 μg)400 μg,1次/d，化疗前1天维生素B12注射剂1 mg肌注1次，化疗前1天、当天和后1天口服地塞米松6 mg,2次/d。予培美曲赛600 mg静点(低于标准剂量)，昂丹司琼预防呕吐，复方二氯醋酸二氯丙胺护肝，化疗后状态稳定,准予出院休养。

化疗后第3天，患者无明显诱因出现恶心,逐渐加重，遂于化疗后第8天再次入院，急查血常规:白细胞(WBC)0.6×10^9/L,中性粒细胞(N) 0.32×10^9/L,红细胞(RBC)2.06×10^12/L，血红蛋白(Hb)70 g/l,血小板(PLT) 30.5×10^9/L，尿素氮(BUN)11.01 mmol/l，肌酐(Scr) 146 μmol/l,尿酸(UA)352 μmol/l(详见表1)。考虑为培美曲塞化疗所致骨髓抑制及肾功能损害，立即给予重组人粒细胞集落刺激因子150.00 μg,1次/d 和重组人血小板生成素1.50万IU，1次/d。左氧氟沙星氯化钠注射剂0.5 g,1次/d预防感染及对症支持治疗。化疗后第9-11天，患者恶心无明显减轻，有乏力，体温正常。WBC、N及Hb持续降低，PLT最低至12.6×10^9/L 。重组人粒细胞集落刺激因子调整为150.00 μg,2次/d,配合输注PLT、RBC悬液，但疗效不佳。

化疗后第13天,体温 38.4℃，明显乏力，仍有恶心，双肺可闻及痰鸣音，停左氧氟沙星，更换莫西沙星氯化钠注射剂0.4 g,1次/d,次日发热消退，痰鸣音减弱，感染控制良好。给予亚叶酸钙0.05 g，Q6H连用6天解救治疗。

化疗后第14天,血细胞计数仍未上升,复查BUN 23.63 mmol/l,UA 408 μmol/l,Scr 245 μmol/l。U-BLO +++(>=Ca200)cells/ul,R-PRO 1+(0.3/l)g/l。肌酐清除率为17 mL/min,肾功能进入肾衰竭期。治疗上：(1)慎用肾毒性药物。(2)避免血容量不足，适当补液。

化疗后第23天，乏力减轻，WBC和N恢复正常，但PLT 20.8×10^9/L，贫血也未见好转。胃肠道反应减轻，BUN 12.57 mmol/l,但Scr 264 μmol/l。停止升白治疗，积极输注红细胞混悬液。

化疗后第27天，无明显乏力，一般状态较前好转，PLT升至44.7×10^9/L，RBC及Hb仍未见明显好转。肾功未见明显好转，BUN 12.47 mmol/l,Scr 291 μmol/l。因病人执意出院，准予出院。

2个月后随访，RBC及Hb升至化疗前水平，WBC及PLT恢复正常，U-BLO ++(>=Ca200)cells/ul,R-PRO 1+(0.3/l)g/l，肾功有好转，但未至化疗前水平，BUN：6.86 mmol/l,Scr：217 μmol/l(见表1)。

2 讨论

培美曲塞的药物不良反应轻微，一般以骨髓抑制、胃肠紊乱和皮疹为主，停药或对症治疗后多可缓解或减轻。而Ⅲ-Ⅳ 级不良反应以重度骨髓抑制和胃肠道毒性为主，较少见。目前国内有数例培美曲塞导致严重骨髓抑制的报道[1-3]，国内外关于培美曲塞引起急性功能肾衰竭的相关病例报道也可见[4-6]，然而培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制合并肾功能衰竭病例很少见，国内仅1例[7]。

表1 患者血常规和肾功指标

注：“-”表示数据未测

培美曲塞主要通过干扰细胞复制过程中叶酸的合成代谢而发挥抗癌作用。补充叶酸和维生素B12可显著降低血液学毒性。本例在培美曲塞化疗前已给予常规预处理剂量的叶酸及维生素B12，但对于恶性肿瘤晚期病人以及老年患者，因恶病质、化疗消化道副反应、吸收功能差等所致的营养素缺乏也较常见，因此，我们认为：对此类病人在补充叶酸及维生素B12前检查其血清水平及适当延长补充时间，将对避免严重血液学毒性起到积极作用。

一般化疗药(每三周剂量)所致骨髓抑制WBC减低出现在化疗后一周，逐渐减低，二周达到最低点，之后恢复，三周至正常，PLT恢复时间稍长，首程一般不出现贫血。本例患者从化疗后一周观察即出现严重的粒细胞缺乏，且持续半月才恢复，PLT持续危急值水平近20天才升至较为安全水平，且出现明显RBC减少，骨髓抑制程度分级达到Ⅳ度，不符合常见的骨髓抑制反应。本例患者老年，存在骨髓造血功能偏弱，虽然采用小剂量化疗，但骨髓抑制恢复较慢。治疗上我们发现血细胞重度降低则立即给予升WBC、升PLT以及输注RBC、PLT等支持治疗，同时积极给予亚叶酸钙解救；给予抗生素预防感染，期间高热1天，升级抗生素及对症治疗后病情控制。因此，对该类患者的救治，应根据病情采取积极措施，防治危险并发症。

在一项培美曲塞所致肾损伤回顾性评价[4]的研究中，29个肾损伤患者中有6个发生了急性肾功能衰竭,其中4例肾功完全恢复，另2例肾功非完全逆转。培美曲塞引起急性肾功能衰竭的病理改变包括：肾纤维化、间质性肾炎等[6]及急性肾小管损伤[5]。而本例培美曲塞引起的肾功能损伤是非完全可逆损伤，因未进行肾活检，病理尚不明确。该患者在化疗前有阿帕替尼使用史，使用该药物时因血尿和蛋白尿(均为+++)故停止使用，此次化疗前虽无蛋白尿，但仍有血尿(+++)，提示肾脏受损尚未完全恢复。化疗前肾损害是加重本例培美曲塞所致肾功能衰竭的原因。