中药抗抑郁机理研究进展

李天英，田振坤

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

抑郁症为心境障碍的一种临床症状，研究表明，遗传因素、慢性疾病、心理因素、社会环境因素等可诱发抑郁症。其中，遗传因素可决定抑郁症的易感性，而环境因素则为抑郁症发病的触发器[1]。目前，治疗抑郁症仍以西药为主，而西药从单一的靶点出发，普遍存在抗抑郁谱窄、起效慢、副作用大的弊端。中药以多成分、毒副作用小、多效应、协同作用强和整体调节为特点，在抑郁症治疗中具有独特优势。笔者从中药有效部位/成分、中药单体、中药复方等方面综述其研究进展，为中药在抗抑郁方面的临床应用提供科学依据。

1 中药有效部位/成分抗抑郁机理研究

李子雯等[2]对百合知母汤总皂苷(SBZ)调节5-羟色胺(5-HT)功能抗抑郁的机制进行了研究,同时对百合知母的药对优势进行了探讨。结果，与模型组比较,SBZ明显降低抑郁大鼠强迫游泳不动时间(P<0.05),上调血液以及大脑5-HT含量(P<0.05),上调大脑皮层以及海马5-HT1α阳性表达(P<0.05,P<0.01)。SBZ上调海马TPH1,SLC18A1和SNAP25 mRNA表达,同时上调血液、下丘脑组织RGS19 mRNA表达(P<0.05,P<0.01)。SBZ下调海马和下丘脑SERT蛋白表达(P<0.01)。研究表明，SBZ能激活5-HT合成基因TPH1表达，同时上调5-HT1α受体及其下游RGS19基因表达调节受体功能及其信号传递;下调SERT表达抑制5-HT的重摄取,增加中枢5-HT含量;同时SBZ通过上调SLC18A1和SNAP25表达改善神经突触递质传递能力,最终达到抗抑郁的效果。SBZ抗抑郁药效与百合总皂苷、知母总皂苷对比具有显著优势。张聪等[3]探讨了葛根素对慢性不可预知性温和刺激(CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为的影响及其作用机制。结果显示,给予葛根素后可以显著逆转糖水偏爱度的下降和强迫游泳不动时间的延长;模型组大鼠海马ROS和PGE2含量显著升高(P<0.01),SOD和CAT的活性显著降低(P<0.01),TNF-α、IL-1β和IL-10 mRNA和蛋白水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。葛根素和氟西汀均能不同程度地改善CUMS诱导的上述改变。葛根素能明显改善CUMS引起的大鼠抑郁样行为,其作用机制可能与缓解海马氧化应激水平和炎症反应相关。王萍萍等[4]研究了和厚朴酚对急慢性应激小鼠的抗抑郁作用及其机制。实验证明，急慢性应激小鼠各给药组强迫游泳(FST)不动时间明显缩短(P<0.05);和厚朴酚中、高剂量组可增加FST小鼠模型脑5-HT含量(P<0.05,P<0.01),高剂量组明显减少FST小鼠模型脑IDO含量(P<0.05);和厚朴酚低、中、高剂量组明显增加慢性应激小鼠脑组织5-HT含量,减少脑组织IDO含量,明显降低IDO mRNA表达水平,与模型组相比具有统计学差异(P<0.05)。研究认为，和厚朴酚可以显著改善小鼠抑郁行为,具有很好的抗抑郁作用,其主要作用机制与降低色氨酸通路限速酶IDO含量及基因表达水平,促进色氨酸转化为5-HT,增加大脑中5-HT水平有关。张聪等[5]研究了淫羊藿苷(icariin,Ica)是否能够逆转慢性温和不可预知应激(CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为并探讨其作用机制。结果表明，给予氟西汀和Ica后可以显著逆转CUMS诱导的行为学变化。电化学检测结果显示,与正常对照组相比,模型组大鼠皮层、海马、纹状体内NA、DA和5-HT含量显著降低(P<0.01),给予Ica和氟西汀后皮层、海马、纹状体内NA、DA和5-HT含量显著升高。研究表明，CUMS诱导的大鼠抑郁样行为能被Ica明显改善,其机制可能与增加皮层、海马及纹状体内单胺类神经递质的水平相关。王煜等[6]探讨了黄芪多糖(APS)对抑郁大鼠海马NF-κB信号通路的影响。结果表明,APS能明显抑制抑郁大鼠海马组织NF-κB信号通路的活性。APS可明显减轻CUMS引起的大鼠抑郁行为,其机制可能与抑制大鼠海马NF-κB信号通路活性有关。刘富群等[7]观察了银杏酮酯(GBE50)对脂多糖(LPS)诱导的抑郁症模型大鼠行为学及NLRP3炎症小体的作用,探讨GBE50抗抑郁的可能作用机制。结果表明，GBE50组大鼠的旷场试验中总路程和垂直站立次数、强迫游泳不动时间较模型组明显改善,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。Western-blot结果显示,GBE50组NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β蛋白表达较模型组明显降低,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。GBE50组TNF-α、IL-6较模型组明显降低,两组比较差异具有统计学差异(P<0.05)。研究认为，GBE50可以抑制抑郁症大鼠的抑郁样行为,其作用机制可能与抑制NLRP3炎症小体活性及促炎性因子分泌有关。张彦等[8]研究了金丝桃苷对慢性不可预知温和刺激(CUMS)大鼠抑郁样行为的影响。结果，与空白组相比,糖水偏爱实验中模型组大鼠糖水偏爱度明显降低、旷场实验中穿越格子数以及直立次数明显减少、强迫游泳试验中不动时间明显增加(均P<0.01),而在给予金丝桃苷中、高剂量以及氟西汀后均能得到不同程度的逆转(P<0.05,或P<0.01);模型组大鼠的海马ROS和MDA含量以及血清ACTH、CRH及CORT水平明显升高、海马SOD活性与GR蛋白表达明显降低(均P<0.01),而在给予金丝桃苷中、高剂量以及氟西汀后均能得到不同程度的逆转(P<0.05,或P<0.01)。研究提示，金丝桃苷能够改善CUMS大鼠的抑郁样作用,其作用与降低海马氧化应激水平及对HPA轴的调节作用相关。梁梅丽等[9]采用基于UHPLC-Q Exactive Orbitrap-MS代谢组学方法探讨海马组织的整体代谢轮廓,研究了柴胡石油醚部位抗抑郁作用的代谢调控机制。结果表明，柴胡石油醚部位通过调节能量代谢和氨基酸代谢改善抑郁行为,但对正常机体海马组织的代谢轮廓并未产生显著影响。可以为柴胡石油醚部位抗抑郁作用潜在分子机制的研究提供了借鉴。李国樑等[10]研究了五味子甲素对慢性不可预知性温和刺激(CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为的影响并初步探讨了其作用机制。行为学结果显示，给予五味子甲素后可以显著逆转糖水偏爱度的下降和强迫游泳不动时间的延长;生化检测结果显示,模型组大鼠海马ROS和PGE2含量显著升高(P<0.01),SOD和CAT的活性显著降低(P<0.01),TNF-α、IL-1β和IL-10 mRNA和蛋白水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。研究认为，五味子甲素和氟西汀均能不同程度地改善CUMS诱导的上述改变。五味子甲素能明显改善CUMS引起的大鼠抑郁样状态,其作用机制可能与缓解海马氧化应激水平和炎症反应相关。刘会茹等[11]探讨了甜叶菊浸膏的抗抑郁活性及其对脾脏和大脑皮层组织中白蛋白启动子D位点结合蛋白(DBP)与P物质(SP)蛋白表达的影响。结果，给予甜叶菊浸膏后,可剂量依赖性地增加抑郁小鼠的平行移动格数和直立次数,与模型组的比较有显著性差异;甜叶菊浸膏显著地增加了脾脏和脑组织中SP蛋白的表达水平,与模型组的比较有显著性差异(P<0.05,P<0.01);甜叶菊浸膏减少了脾脏组织中DBP蛋白的表达,却增加了脑组织中DBP蛋白的水平,与模型组比较有显著性差异(P<0.01)。研究表明，甜叶菊浸膏可有效改善小鼠的抑郁症状,其抗抑郁机制可能与调控大脑皮层和脾脏组织中DBP及SP蛋白的表达水平有关。曾佳玉等[12]探讨了三七总皂苷(PNS)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样行为及脑内小胶质细胞活化的影响。结果表明LPS导致小鼠出现抑郁样行为,包括新奇环境摄食潜伏期延长(P<0.05),糖水偏好百分比下降(P<0.05),悬尾不动时间延长(P<0.05),强迫游泳不动时间增加(P<0.01),PNS干预可逆转上述抑郁行为表现(P<0.05);LPS导致小鼠海马和杏仁核IBA-1阳性细胞数目显著增多(P<0.000 1),PNS预处理能明显减少IBA-1的阳性细胞数(P<0.05)。研究提示，三七总皂苷能有效缓解LPS诱导的小鼠抑郁行为,其机制可能与抑制脑内小胶质细胞活化有关。张伟等[13]探讨了蒺藜皂苷的抗抑郁作用及机制。结果与模型组比较,蒺藜皂苷给药组能明显减少慢性应激导致大鼠旷场运动距离、站立次数和悬尾不动时间(P<0.05)。蒺藜皂苷给药组能明显提高大鼠血液中5-羟色胺含量(P<0.05),上调海马中抗炎因子IL-10基因表达,明显下调IDO、IL-1β基因表达(P<0.05),明显下调IDO蛋白表达水平(P<0.05)。研究表明,蒺藜皂苷能明显改善大鼠抑郁行为,具有显著的抗抑郁作用,其作用可能与提升血液中5-羟色胺水平,下调色氨酸前体代谢酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-1β基因表达和降低吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)蛋白表达水平有关。卢弢等[14]研究了厚朴酚对抑郁模型大鼠海马神经可塑性的影响及其相关机制。结果，与模型组比较,厚朴酚各剂量可以显著提高大鼠自发活动能力,增加慢性应激大鼠糖水消耗量,减少慢性应激大鼠在强迫游泳中的不动时间(P<0.05，0.01);提高慢性应激所致的大鼠海马区MAP-2 mRNA及蛋白水平的降低(P<0.05);促进大鼠脑内海马区p-MAP-2蛋白表达(P<0.05),显著提高p-ERK的表达(P<0.05)。可见厚朴酚可以通过ERK通路影响MAP-2的磷酸化,增加MAP-2的表达,从而影响神经元的可塑性,发挥其抗抑郁作用。陈明珠等[15]探讨了绿萼梅总黄酮对慢性应激抑郁模型大鼠抑郁行为的影响及机制。结果表明，与模型组比较,除绿萼梅总黄酮低剂量组大鼠糖水偏爱百分比、强迫游泳不动时间、旷场实验修饰次数以及绿萼梅总黄酮低、中剂量组大鼠血清中IL-6、5-HT水平改善不明显外,其余各给药组大鼠上述指标均明显改善(P<0.05或P<0.01)。研究提示，绿萼梅总黄酮能明显改善CUMS诱导的大鼠行为学,其机制可能与调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能、抑制炎症反应有关。

2 单味药抗抑郁机理研究

实验研究显示，一些单味中药具有良好的抗抑郁作用，其中研究较多的有白芍、当归、合欢花、鸡血藤、金钗石斛等。贺妮等[16]研究了白芍提取物对小鼠抗抑郁及抗炎作用的影响。结果表明，白芍提取物高剂量组与模型组比较,相对不动时间明显缩短(P<0.05);在利血平拮抗实验中,低剂量组白芍提取物可显著拮抗利血平诱导的小鼠眼睑下垂、肛温下降和运动不能(P<0.05)，说明白芍提取物对小鼠有抗抑郁作用，可能通过影响中枢单胺神经功能对抑郁进行调节。刘亚敏等[17]研究了当归水提物的抗抑郁活性。结果表明，当归水提物(4 g/kg、8 g/kg)显著缩短小鼠悬尾、强迫游泳不动时间,各组对小鼠自主活动无明显影响,当归水提物(4 g/kg、8 g/kg)显著增加小鼠海马组织5-HT的含量,当归水提物(8 g/kg)增加小鼠海马组织NE、DA、BDNF的含量。表明当归水提物具有抗抑郁活性,其抗抑郁的机制可能与其提高海马组织中单胺类神经递质和神经营养因子的含量有关。李旻等[18]观察了合欢花对抑郁大鼠学习记忆能力的影响。结果,合欢花给药组学习记忆能力明显比模型组增强(P<0.01),海马LTP幅度显著升高(P<0.01)，说明合欢花提高了大鼠海马CA1区的LTP,改善了突触可塑性,这可能是改善抑郁大鼠学习记忆能力的作用机制之一。曹斌等[19]研究了鸡血藤水提物的抗抑郁作用。结果表明，在抑郁大鼠实验中,鸡血藤水提物4 g/kg能显著缩短抑郁大鼠游泳不动时间(P<0.05)。鸡血藤水提物能显著降低抑郁大鼠海马组织TNF-α和IL-1β水平(P<0.01),而对皮层组织TNF-α和IL-1β水平无明显影响(P>0.05)。免疫组化结果显示鸡血藤水提物能减少抑郁大鼠皮层和海马中NF-κBp65的表达。表明鸡血藤水提物具有显著的抗抑郁作用,其作用机理可能与神经炎症的抑制有关。姜宁等[20]探讨了金钗石斛提取物对慢性不可预见应激模型小鼠的抗抑郁作用。结果显示,与模型组比较,金钗石斛各剂量组可显著逆转模型小鼠出现的糖水偏爱指数下降(P<0.01),其作用与阳性药帕罗西汀相当;与模型组比较,金钗石斛各剂量组均可显著缩短新奇抑制摄食潜伏期(P<0.01);与模型组比较,帕罗西汀及200 mg/kg金钗石斛均可缩短悬尾的不动时间(P<0.05)。金钗石斛低、高剂量组皮层DA含量与模型组相比显著性升高(P<0.05),金钗石斛中、高剂量组海马DA含量与模型组相比显著性升高(P<0.05);金钗石斛高剂量组皮层和海马5-HT含量显著高于模型组(P<0.05),但金钗石斛中剂量组仅海马5-HT含量显著高于模型组(P<0.01)。研究提示，慢性不可预见应激可导致小鼠的类抑郁样行为出现,而金钗石斛提取物能有效改善慢性不可预见应激模型动物的抑郁样行为学表现,并提高小鼠脑内的DA和5-HT水平。

3 中药复方抗抑郁机理研究

有关中药复方或中成药用于治疗抑郁症的文献报道有逐年增多的趋势。研究表明，中药复方在治疗抑郁症方面有着独特的优势，有着作用环节多、靶点多且副作用小、复燃率低等特点。金志国等[21]对四逆散抗抑郁的作用机制进行了研究。结果表明，本研究共发现了6个主要的生物代谢通路，筛查出22个生物标志物。研究提示，抑郁症的发生与肝脏代谢异常存在着紧密的联系,本文推测四逆散通过调节甘油磷脂代谢和亚油酸代谢等相关通路发挥作用。曹敏玲等[22]观察了酸枣仁汤(SZRD)对抑郁大鼠大脑皮质星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和缝隙连接蛋白43(Cx43)的作用。结果与空白对照组相比,模型组大鼠糖水消耗量明显减少(P<0.05),水平和垂直活动明显减少(P<0.05),神经损伤总评分明显增加(P<0.05);模型组大鼠大脑皮质星形胶质细胞Cx43和GFAP表达增强(P<0.05),SZRD干预后Cx43和GFAP表达较模型组明显减弱(P<0.05),SZRD 15 g/kg组作用与氟西汀组无显著性差异。研究认为，SZRD能增加CUMS抑郁大鼠糖水消耗量和自主活动,减轻CUMS抑郁大鼠神经细胞损伤,降低CUMS抑郁大鼠大脑皮质星形胶质细胞GFAP和Cx43的表达。张涛等[23]研究了复方柴归方抗抑郁作用及其调控5-羟色胺(5-HT)代谢途径的机制。结果表明，复方柴归方可显著回调CUMS模型大鼠异常水平的体质量、糖水偏爱率、旷场行为和血清中Trp、5-HT、5-HIAA的水平。可见复方柴归方抗抑郁作用明显,与文拉法辛或舒肝解郁胶囊作用相当,其作用机制可能与调控5-HT代谢途径有关。梁如等[24]探讨了交泰丸对慢性温和不可预知性应激(CUMS)抑郁模型大鼠致炎、抗炎细胞因子的影响。结果与与模型组比较,交泰丸给药组穿越横格数和直立次数、大鼠糖水消耗量均明显增加;血清及海马内IL-6、IL-1β、TNF-α明显降低,IL-4、IL-10明显升高;海马神经元分层较明显,尼氏体浅染。研究提示，交泰丸可明显改善大鼠抑郁样行为及海马神经元损伤,其机制可能与下调血清及海马致炎细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和上调抗炎细胞因子IL-4、IL-10表达有关。李婷婷等[25]观察了归脾汤的抗抑郁作用，并探讨其抗抑郁的作用机制。结果表明，归脾汤组糖水偏好较模型组明显增高(ANOVA,F=12.55,P<0.01)。新奇摄食抑制实验中,归脾汤组的摄食时间与对照组相近,较模型组明显缩短(ANOVA,F=3.98,P=0.02);旷场实验中,归脾汤组大鼠中央区穿越次数较模型组明显增多(ANOVA,F=4.53,P=0.01)。归脾汤组的BDNF蛋白和细胞表达较模型组显著增多。研究认为，归脾汤可能通过增加抑郁大鼠海马CA3区BDNF水平发挥抗抑郁作用。潘菊华等[26]探讨了开心解郁丸对血管性抑郁的治疗作用和机理。结果表明，血管性抑郁大鼠模型中,开心解郁丸可显著增加糖水消耗百分比和旷场试验中的运动距离,增加脑血流量,增加海马中5-HT、NA、DA的水平,促进海马组织中BDNF蛋白的表达。开心解郁丸在改善大鼠抑郁行为、调节单胺递质和BDNF方面与氟西汀相似,而增加脑血流的功能上优于后者。可见开心解郁丸对血管性抑郁大鼠有一定的抗抑郁作用,可能与调节单胺递质及BDNF有关。张艺等[27]探讨了越鞠甘麦大枣汤(YG)的抗抑郁功效及其与PKA-CREB-BDNF信号通路的关联。结果表明，YG在FST中显示出持久的抗抑郁潜力,并且快速逆转了慢性应激小鼠的抑郁样行为。在慢性小鼠模型中,海马中PKA、CREB和BDNF的表达显著上调。研究认为，越鞠甘麦大枣汤(YG)显示出快速和持久的抗抑郁样作用,其抗抑郁功能与PKA-CREB-BNDF通路有关。刘旭等[28]研究了抑郁大鼠经开心散治疗后差异表达的蛋白质,探讨开心散抗抑郁的作用机制。结果统计得到抑郁模型组与对照组相比上调,开心散组与模型组相比下调的蛋白7个,抑郁模型组与对照组相比下调,开心散组与抑郁模型组相比上调的蛋白26个。研究提示，应用iTRAQ技术筛选出开心散治疗后抑郁大鼠海马中差异表达蛋白,为深入研究开心散抗抑郁机制奠定了基础。刘丽军等[29]探讨了柴越汤的抗抑郁作用机制。结果与模型组比较,各给药组均可显著提高大鼠体质量、增加大鼠糖水消耗比率和行为学得分(P<0.05),逆转抑郁模型大鼠过高的血浆ACTH和CORT水平,上调大鼠的海马GR蛋白的表达,而对MR蛋白无影响,在中药组中以柴越汤效果更好。研究认为，柴越汤对抑郁症具有良好的疗效,拆方后小柴胡汤组、越鞠丸治疗抑郁症疗效较柴越汤略有下降。其作用机制可能通过增强海马GR蛋白的表达,降低血浆ACTH含量和血清CORT含量而起到抗抑郁作用。周湘乐等[30]观察了百合地黄汤对慢性不可预见性应激抑郁大鼠模型血清炎症因子及其海马5-HT表达水平的影响,探究其抗抑郁的作用机理。结果显示，百合地黄汤高剂量组及湘百合地黄汤组大鼠的强迫游泳不动时间明显短于模型组、自主活动次数明显多于模型组,血清IL-1β含量明显低于模型组,海马神经递质5-HT表达明显高于模型组(P<0.01);百合地黄汤高剂量组大鼠的行为学、血清IL-1β含量及海马5-HT表达情况与湘百合地黄汤组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。可见，百合地黄汤对抑郁模型大鼠抗抑郁疗效显著,抑制慢性应激抑郁模型大鼠血清IL-1β含量升高,提高海马5-HT表达水平,可能是其抗抑郁作用机理之一。

4 结语与展望

近几年来，中药抗抑郁的机制研究，主要围绕在提高单胺类神经递质含量、增加BDNAF表达及拮抗下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进与海马神经元调亡等方面，同时兼顾不同发病机制学说，从多个靶标着手研发抗抑郁新药将成为该领域热点所在。中药凭借药效基础物质成分的副作用小、多样化、多效应、多靶点等特色在药物研发方面以及抗抑郁的临床治疗具有较大的优势[31-32]。但中药的抗抑郁作用仍缺少深入系统性研究，尤其是中药作用机制的探索仍不够深入透彻，所以应加大对相关中药的研究力度，充分利用基因组学、蛋白组学及代谢组学等技术来阐明中药抗抑郁的相关机制。