神经系统白塞综合征的研究进展

刘荣光 王运良

解放军第148中心医院，山东 淄博 255300

白塞综合征(Behcet’s syndrome，BS)是一种多系统血管炎症性疾病，由土耳其医生Hulusi Behcet根据复发性口腔、生殖器溃疡和葡萄膜炎于1937年首次报道[1]。由于缺乏病理形态学实验室检查，诊断BS主要依赖于临床表现。根据国际研究小组(ISG)的诊断分类，需要复发性口腔溃疡加上以下两项：a.复发性生殖器溃疡；b.皮肤损害；c.眼部病变；d.阳性过敏试验。由于某些临床亚型和地理变异提示该病有不同的发病机制，YAZICI等[2]提出用Behcet 's综合征(BS)代替Behcet 's病。

1 流行病学

BS在丝绸之路沿途国家较为普遍，也称为丝绸之路病[3]。这些地区的人类白细胞抗原(HLA)-B51有类似的高阳性率，其中土耳其的BS患病率最高。居住在德国的土耳其移民BS患病率高于本土德国人，病因学提示基因的影响比环境因素更重要[4]。有研究报道，环境对BS无显著影响，但有趣的发现是，随着从北到南的迁移，BS的流行程度增加支持某些环境因素的作用。尽管在欧美将BS列为罕见疾病，但其流行率随着从流行地区向欧美国家的迁移而增加[5]。

BS通常在30～40岁发病，但也有称儿童发病的报道。BS发生率无明显性别而异，但由于疾病的性别表达差异，男性预后较差[6]。BS的临床特征可因地区不同，如地中海国家有1%～2%的病例报告有胃肠受累(GI)，而韩国和日本约30%的病例与GI有关。除遗传因素外，环境变化、饮食习惯、卫生习惯、感染和污染也可解释BS的患病率差异[7]。

2 发病机制

BS的病因不清，由于长期炎症或过敏反应、先天免疫和适应性免疫都与BS发病机制有关。尽管如此，对于这种过度免疫活跃是由自体免疫还是自身炎症引起仍有争议[8]。实验结果支持自身免疫是BS的原因，包括与链球菌、结核分枝杆菌和多种自体抗体有关的热休克蛋白(HSP)诱导的T细胞增殖。然而，人们认为这些抗体是组织损伤的结果，而不是BS的原因[9]。最近研究发现，人类和小鼠神经纤维抗体与HSP-65细菌有交叉反应，支持自身免疫性疾病的理论[10]。但与其他自身免疫性疾病相比，BS中无常见的自身抗体(如抗核抗体)、女性优势和自身免疫性疾病共病。另一方面，BS的晚期发病、血管炎表现、白介素(IL)1β治疗无效则对自身免疫疾病理论提出质疑[11]。

50%～80% BS患者HLA-B51阳性，但需要注意的是，HLA-B51阳性率在不同地区可能存在较大差异，在丝绸之路沿线人口HLA-B51的特异性有所下降[12]。最近一项Meta分析显示，HLA-B51/B5与生殖器溃疡、眼部或皮肤受累显著增加有关，并明显降低BS胃肠道受累的发病率[13]。考虑到HLA-B51是MHC类等位基因，BS强直性脊柱炎和银屑病关节炎共享有某些特征，MCGONAGLE等提出将BS作为“MHCI病”，但对这一提议未得到广泛接受[14]。

3 BS的器官特异性表现

3．1黏膜与皮肤症状BS常见的黏膜表现包括口腔、生殖器溃疡、丘疹性皮肤病变、皮肤结节性红斑(EN)和过敏反应[15]。口腔溃疡是BS最常见的特征，见于93%～100%的患者，伴生殖器溃疡的特异性最高。根据口腔溃疡的大小和形状分为三种类型：大、小和疱疹样；小溃疡(<1 cm)最常见，特点是在齿龈、口唇、舌、上颚或咽后部出现较小、圆形或椭圆形病变，通常愈合良好不留瘢痕，严重溃疡较深，较痛苦，愈合较慢，往往留有瘢痕[16]。口腔溃疡每年至少复发3次，生殖器溃疡常见于在男性阴囊和女性外阴，常留有瘢痕。

3．2眼部症状眼部是BS影响的主要器官且预后不良，检查发现前、后葡萄膜炎或视网膜血管炎是主要临床特征，但罕见病例也有视神经炎表现[17]。眼部症状较严重，尤其是年轻BS男性患者，并与显著的发病率相关，往往导致1/4 Behcet葡萄膜炎患者失明[18]。但最近研究发现，早期治疗使严重眼部并发症发生率降低，视敏度保存完好。除临床检查外，光学相关的断层扫描、荧光血管造影和视觉诱发电位也可用于该病诊断和评估[19-20]。

3．3GI和关节炎GI最常见症状是腹痛、慢性腹泻、胃肠道出血，此外，胃肠道的任何部分，特别是回结肠区，都可能有溃疡，在鉴别诊断中应考虑克罗恩病和胃肠道结核[21-22]。BS侵犯大关节，尤其是膝关节、踝关节和手腕，小关节受累也较常见，关节受累的患病率在40%～70%[23]。BS患者的关节痛和关节炎往往在几周内自行痊愈。

3．4血管和肺部病变BS血管受累是一种严重的疾病过程，尤其起病5 a内发生。下肢深静脉血栓形成是BS最常见的血管疾病(67.1%)，而肺动脉瘤是最常见的动脉病变，病死率25%～30%[24]。主动脉返流、主动脉瘤、心内膜炎、心肌炎和心包炎较少发生。BS肺部症状少见，包括上腔静脉阻塞或狭窄、实质浸润、阻塞性肺病、肺动脉高压或胸腔积液引起的纵隔水肿等，动脉瘤和支气管瘘引起的咯血是致命的[25]。

3．5神经系统病变国际共识建议(ICR)标准是神经系统Behçet综合征(NBS)的诊断标准，ICR标准归纳为“BS患者发生的症状和体征符合ISG诊断标准，不能用神经系统其他病变解释，磁共振成像(MRI)和脑脊液(CSF)检查有异常发现”[26]。BS患者神经症状分为两类：(1)原发或直接由BS引起；(2)继发或间接由BS引起。5%～10%患者发生主要神经系统受累和NBS。男性发生率大于女性，NBS多见于30岁以后的男性，在BS后到首次出现神经系统症状约5 a，多达6%的患者可能出现神经系统受累[27]。BS的继发性病变如心脏并发症引起的脑栓塞或上腔静脉综合征引起的颅内压升高，是BS患者神经系统问题的间接原因，但不是NBS的普遍问题[28]。

临床和神经影像结果显示NBS有两种形式：(1)CNS炎性实质疾病(实质NBS，p-NBS)一般较少见；(2)实质外形式，影响大的实质外血管结构，主要是静脉硬膜窦，引起脑静脉窦血栓(CVST)。与p-NBS相比，CVST在小儿NBS患者较常见，两种类型很少发生在同一人身上，提示可能有不同的病因[28]。

3．5．1 NBS临床表现：头痛是脑实质和实质外NBS最常见的临床特征，头痛与症状加重有关，称为"BS非结构性头痛"，患病率16.7%[29]。MRI和CSF检查无明显异常，借此可与伴头痛的p-NBS患者鉴别，后者伴肌无力、共济失调和偏瘫[30]。伴精神症状的NBS患者称为“神经精神白塞病”，焦虑和抑郁是最突出的症状，由于干扰素(IFN)也会导致抑郁和自杀意念增加，对于接受IFN治疗的NBS患者，应仔细监测其精神障碍的发生[31]。此外，研究发现NBS患者睡眠质量较差，表明NBS有关的疲劳和嗜睡可能是睡眠障碍的原因。NBS患者同时伴认知障碍，与多发性硬化症(MS)相比，NBS患者额叶执行功能障碍更严重[32]。尽管BS患者周围神经系统和肌肉受累不常见，但秋水仙碱可引起多神经病或肌病，环孢素引起神经毒性及沙利度胺引起周围神经病变常有报道[33]。

3．5．2 NBS的影像学分类：p-NBS约5%的BS患者发生NBS，75%～80%的NBS患者伴脑实质损害。p-NBS的主要症状包括头痛、构音障碍、共济失调和偏瘫，这些症状常以亚急性的方式发生[34]。与BS其他系统受累相比，除动脉动脉瘤外，p-NBS有更高的病死率和眼内受累的发病率。p-NBS根据其临床病程分为：①单次发作；②复发型；③继发进展型；④原发进展型[35]。p-NBS与MS的主要临床差异：复发型MS患者一般恢复良好，而p-NBS复发型预后不良。最近对日本一项研究发现，进展型p-NBS的急性和慢性期有不同的临床特点，急性期p-NBS患者有更多的脑干症状，更可能有脑膜脑炎和高热和脑脊液细胞数升高。而意识模糊、痴呆、构音障碍和共济失调更常见于p-NBS慢性期患者[36]。

p-NBS病变通常累及端脑/间脑连接和脑干，病变较大，无明显的边界，往往延伸到间脑，极少向脊髓纵向延伸引起损伤和肿胀[37]。急性期脑部局灶性病变不常见，但在进展期可见局灶性损害。此外，磁敏感加权图像分析发现p-NBS患者病变部位有小的出血灶和阻塞的静脉结构，与毛细血管后微静脉损害有关。脑实质主要动脉供血区病变不常见，而实质外大动脉或实质内小动脉是p-NBS主要受影响血管形式[38]。

p-NBS急性期MRI增强病变一般表现为异质性，而T1加权MRI低强度和脑干萎缩是慢性期的明显特征。特别在流行地区，当患者有慢性进行性步态障碍并显示上述MRI特征时，在鉴别诊断中应考虑p-NBS[39]。最近研究发现，T2加权轴向MRI扫描的p-NBS脊髓受累有两种类型：(1)“百吉饼征”特点是病变中心密度低，边缘较强，有或无增强对比；(2)“运动神经元”型，以前角细胞对称性受累为特征。除百吉饼外，MRI发现长节段脊髓损伤较短节段损伤更明显[40]。最近研究比较了MS患者静脉周围病变的频率和其他炎性血管疾病的频率，发现BS患者病变频率高于其他炎性血管疾病。根据血管周围损害>40标准对患者进行评估，所有MS患者均为阳性，而白塞病患者仅4例发生血管炎。结论为NBS脑实质损害类似于MS，可能与血管周围淋巴细胞套叠有关[41]。但需要提醒的是，伴神经系统病变的BS患者MRI有MS类似表现，也可能是MS患者同时患BS。MS和BS之间的其他神经影像学差异相对缺乏，与MS相比，NBS脑室周和近皮质/皮质病变较大，NBS脑干病变垂直延伸[42]。此外，脊髓MRI显示BS脊髓病变长、病变位于中央，而MS病灶短、病变位于外周。CSF表现也可能有助于区分p-NBS和MS，虽然CSF细胞计数通常在正常范围，且MS存在寡克隆带，但p-NBS常见多形态细胞，很少发现寡克隆带[43]。

3．5．3 实质外NBS/CVST：神经系统受累的BS患者有20%发生CVST，表现为严重头痛，常在数周内出现。检查发现乳头水肿，偶有外展神经麻痹。这种类型的BS在儿科NBS患者更常见，表明年龄可能与神经系统受累有关[44]。与其他引起CVST的原因相比，偏瘫、意识受损和癫痫发作少见。CVST-NBS与其他引起CVST疾病之间临床差异的原因可能是CVST-NBS血栓形成较慢，静脉梗死的比例较低[45]。NBS-CVST患者颅脑MRI扫描发现硬脑膜窦闭塞和静脉梗死罕见，MR静脉造影能确定CVST的诊断和程度[46]。除压力升高外，CVST患者无见明显的脑脊液表现，而嗜中性粒细胞增多是p-NBS急性期的典型特征，此外见CSF蛋白水平略高，15%～20%表现寡克隆带阳性[47]。CVST-NBS诊断具有挑战性，可能导致诊断延迟。YESILOT等[48]报道，从症状开始到BS诊断平均延迟61 d，而非BS组为6 d。除评估CVST遗传和后天危险因素外，建议对所有疑似CVST患者进行BS临床症状。

4 治疗

对NBS缺乏对照治疗试验，治疗主要是基于神经学家的临床经验和专业知识。急性期的治疗一般包括大剂量(1 000 mg)静脉甲强龙冲击7～10 d，然后每天1 mg/kg口服逐渐减少超过3～6个月。急性治疗后，开始使用免疫抑制药物(通常是阿扎唑嘌呤)降低再次复发的风险[49]。近年来，英夫利昔单抗作为一线药物用于严重患者，如更严重的神经功能障碍和更严重的全身表现。使用英夫利昔单抗治疗严重的p-NBS的结果令人满意，无论是作为一线治疗，还是对其他治疗无效的患者[50]。英夫利昔单抗可防止复发和稳定复发患者的残疾。值得注意的是，使用英夫利昔单抗治疗BS的患者，没有发生神经系统的损伤[51]。

由于英夫利昔单抗有存在激活潜伏结核的风险，对潜伏结核患者，在使用英夫利昔单抗和异烟肼(300 mg/d)预防治疗的患者，使用前应进行肺结核筛查，为期6个月或9个月[52]。英夫利昔单抗治疗的其他问题是何时停药及停药后结果问题，虽然最佳治疗时间尚未确定，SFIKAKIS等[53]报道使用英夫利昔单抗治疗2 a后停药，可以实现长期缓解。因此要求用药至少2 a，根据MRI检查结果和临床反应及伴随的BS症状指导英夫利昔单抗用量。由于在治疗期间可能会产生抗英夫利昔单抗的中和抗体，对有临床和放射学表现进展指征的患者应进行抗体检测。同时给予其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤可降低产生抗英夫利昔单抗中和抗体的风险[54]。α干扰素和IL-6阻滞剂如托珠单抗可用于治疗耐药病例。环磷酰胺、甲氨蝶呤和IFN-α一直用于治疗BS以及NBS，环孢素A对严重复发的葡萄膜炎有效，但多数报告提到环孢素治疗后的CNS毒性，对于NBS不建议使用环孢素，如果患者在神经系统疾病发作时已经使用环孢素，则应停止使用[55]。

从BS的初始到符合诊断标准的平均间隔4～8 a，因此，患者可能出现不符合BS的ISG诊断标准的神经系统病变，这一组患者被归类为可能NBS。考虑到p-NBS的高发病率和病死率，对于患有可能NBS患者，应进行长期治疗[56]。治疗方法依赖于BS伴随的临床特征(不满足ISG标准)，神经系统复发的严重程度以及准临床表现。除NBS的神经系统表现外，如果病人出现复发的口腔、生殖器溃疡或葡萄膜炎，并伴典型的MRI特征，如上脑干病变呈向上伸展，包括间脑结构和炎性脑脊液发现，就应开始进行免疫抑制治疗[57]。如果MRI和脑脊液特征不典型时，应通过MRI对患者进行密切随访。

5 总结

脑干和(或)脊髓受累，频繁复发，早期疾病进展或CSF细胞增多是NBS患者预后不良的特征。BS是一种原因不明的特发性慢性、复发性、多系统和血管炎性疾病，BS神经系统受累称为NBS，有两种主要形式：p-NBS和轴突外 CVST。p-NBS通常影响端脑/间脑连接和脑干，病变较大，无明显边界，且向间脑延伸。在p-NBS受累脊髓，“百吉饼征”是一独特的MRI表现。硫唑嘌呤和英夫利昔单抗能够预防复发和稳定与NBS有关的残疾。