肺间质改变为表现的不典型肺结核研究进展

梁晓玉，尹金植

(吉林大学第二医院 呼吸与危重症医学科，吉林 长春130041)

据WHO报道，全球有将近1/3人口感染结核杆菌，是发展中国家的高发传染病，肺结核是我国常见传染病之一，占全球总负担的15%，具有患病率高、结核耐药率高的特点[1,2]。近年来，许多活动性肺结核患者常无明显症状及典型影像学改变，不典型肺结核具有发生部位、临床症状和影像学表现不典型的特点，影像学以肺间质改变为主的继发性肺结核是不典型肺结核的一种特殊类型，胸部CT及HRCT是早期诊断的关键，胸部HRCT表现为小叶内间质异常是肺间质改变的主要表现，病变可弥漫分布于双肺，或呈蜂窝改变的纤维化蜂窝肺[3]。由于与弥漫性肺间质性疾病难以鉴别，极易造成误诊误治，造成患者肺功能下降或呼吸衰竭，严重可危及生命，同时也是耐药结核高发病率的原因之一。由于缺乏典型的临床表现及影像学表现，抗酸杆菌涂片阳性及获得慢性坏死性肉芽肿病理支持是诊断的关键。

1 肺间质肺结核的发病特点

不同于典型肺结核，在对影像学以肺间质改变为主的肺结核的研究中，对此病的好发人群、特征性临床症状尚无明确有力的证据支持。有文献报道，此病好发于中青年人群，大多无免疫功能缺陷，当机体免疫力正常或强于结核杆菌菌株毒性时，体内不能形成慢性结核肉芽肿及干酪样坏死，这可能是此病变的原因，少数老年人合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等基础疾病者，也可表现为此种改变，气道内慢性炎症、反复感染使得临床表现及影像学表现不典型[4]，而在其他研究中发现，年龄、性别在比较中无统计学意义[5]。常见的临床症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸闷、发热、咯血、胸痛及无临床症状而在体检时发现，需要注意的是，呼吸困难的发生率明显高于普通肺结核[4，6]，但目前尚缺少该病对肺功能影响的数据及研究。

2 肺间质肺结核的影像学特点

结核杆菌沿呼吸道侵入，易侵犯两肺上叶尖段、后段及下叶背段，通常此处血运较差，通气不良，结核杆菌侵入后易于此处繁殖。肺间质性肺结核的好发部分与典型肺结核相同，病变位于上肺者多呈沿支气管树分布的大片融合状；而位于下肺的病变则呈多弥漫性小片状，有的似雪花样、蒲公英样改变，并以好发部位的肺叶中间、叶间胸膜旁为特征，而其他间质性肺疾病病变多以双下肺近胸膜处为主，这是主要的鉴别点[7,8]。当此病肺部呈弥漫性改变时，非好发部位也可出现间质改变，如双下肺基底段。普通CT在诊断此病时可表现为磨玻璃样、斑片状、细网织状改变、胸膜受累情况等，胸部HRCT较普通CT能更好的显示小叶间质内的异常改变，小叶内细网织线影和微结节的检出率最高，其他常见异常改变还包括细支气管壁增厚、树芽征、小叶间隔增厚和磨玻璃样密度影等。

3 肺间质改变肺结核与病理机制

虽然肺间质改变的肺结核影像学表现不同于典型肺结核，但其病理基础均为渗出、变质和增生，三种病变在病程中交织。结核发生发展的免疫学基础是结核分枝杆菌引起的细胞免疫及Ⅳ型超敏反应，二者导致的组织破坏及细菌抵抗同时存在于整个病程[7]。具体的肺部影像学改变与结核杆菌菌株致病力和机体免疫系统功能有关。在肺结核发病的早期，结核杆菌致病力弱于机体抵抗力时，渗出是主要的改变，肺泡血管、淋巴管通透性增加及肺泡腔内纤维蛋白渗出，胸部CT可表现为磨玻璃样改变、斑片状致密影，影像学表现类似普通肺部炎症；结核杆菌沿小气道播散增殖，随后当组织学上发生变质和增生反应，气道内结核结节的形成及干酪样物质，可表现为树芽征。另一方面，机体免疫力增强对体内非特异性炎症的自我修复、机化，肺结核的反复发作可使细胞外基质过度沉积,形成纤维化，胸部CT上可表现为细支气管扩张、牵拉变形，甚至蜂窝状改变。

4 单纯肺间质纤维化与肺结核继发肺间质纤维化

结核杆菌伴干酪样物质沿气道在肺内播散，对肺组织的反复感染破坏，可引起小气道牵拉变形，影像学上表现为网格状、蜂窝状纤维化表现。肺结核继发肺纤维化与肺结核严重程度、病灶范围大小、病程长短存在相关性，早期规范的抗结核治疗可控制纤维化继续发展[8]。

肺结核继发肺纤维化难以与其他间质性肺疾病(ILD)中尤其特发性肺间质纤维化(IPF)鉴别。二者在临床表现和影像学上有相同的特点，特别是痰菌阴性的肺结核继发肺纤维化，在诊断疾病过程中，肺间质纤维化的原因是肺结核继发性改变还是ILD合并肺结核，这是临床工作者面临的难题。国外在一项前瞻性研究中[9]，报道了38.35%(28/75)的ILD患者前期被误诊为肺结核。国内则报道多例被误诊为间质性肺疾病的肺结核，大部分患者经规范抗结核治疗后，病灶吸收并病情稳定[10,11]。肺部弥漫性损伤增加了对休眠结核杆菌的易感性，原因之一是受损的肺泡组织对细菌的抵抗清除能力下降，并且还因为结核杆菌经气道侵入肺组织后易于附着在肺泡表面[12]。多篇文献报道了肺间质纤维化患者合并肺结核的高发病率，并且预后较差。在早期的一项研究中，Shachor等发现间质性肺病患者合并结核的发病率比一般人高4.5倍，5%-6.2%的间质肺患者结核杆菌培养阳性[13]。Park等人研究发现795例IPF患者中，35例(4.4%)患者发现结核分枝杆菌肺部感染，并发现结核病在接受免疫抑制剂治疗的患者中更为常见[14]。

5 治疗及预后

5.1治疗肺结核的新药及新方案

肺间质改变为主的不典型肺结核尽管在影像学表现上与普通肺结核不尽相同，其治疗方案仍是当前沿用的一线抗结核治疗方案，早期、适量、规律、全程、联合是治疗原则。20世纪70-80年代一系列国际多中心试验，确定了现有一线抗结核治疗方案(强化期4个月：异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素；持续期2个月：利福平和异烟肼)[15]。对于药物敏感结核杆菌的治疗仍首选上述方案，疑诊结核的重症患者在痰涂阴性、结核分枝杆菌实验室诊断证据不足时，仍需酌情进行试验性抗结核治疗。然而，由于患者对6个月治疗方案的依从性差，及对利福平和异烟肼均耐药性的结核杆菌的出现，导致多重耐药结核杆菌(MDR-TB)的出现。在治疗MDR-TB过程中，通常需要静脉注射阿米卡星，卡那霉素或卷曲霉素4-6个月，同时口服二线药物可长达数年[16]。对二线药物敏感性降低的广泛耐药结核杆菌(XDR-TB)的出现，更加重了肺结核的治疗难度。

目前研究的重点在于寻找更短、更简单、更安全有效的治疗新药及药物方案，缩短药物敏感结核杆菌的治疗时间，改善及降低MDR-TB和XDR-TB的治疗难度。利福平通过抑制细菌RNA的合成发挥结核杆菌的杀菌作用，在早期研究和动物实验中表明，利福平对结核杆菌的活性与浓度呈正相关[17]，并且在非分岐杆菌的治疗中，利福平的最高剂量可达1 200 mg/天，证明了其高剂量的安全性[18]，国外已设计并进行了多项关于高剂量利福平治疗结核的临床实验，其结果尚不明确[19]。氟喹诺酮类药物因其高口服生物利用度，高效的抗结核分枝杆菌早期杀菌活性(EBA)，不诱导CYP3A和缺乏与其他抗结核药物的交叉耐药性的特点，临床上作为抗结核治疗的二线药物，常被广泛应用于疑诊肺结核的治疗，国外多项临床试验中，2013年的一项研究并未证明含有莫西沙星的4个月抗结核方案有灭菌活性[20]。利奈唑胺是目前唯一获得许可的可用于MDR-TB的二线药物，但在一项Ⅱ期临床试验中，82%的患者出现骨髓抑制和视神经/周围神经损害[21]。我们希望在随后进行的试验中，能获得更强的灭菌活性及毒性更低的剂量解决方案。

5.2肺结核治疗的辅助药物

小剂量糖皮质激素在此病早期肺泡炎阶段，可抑制肺泡组织炎性渗出，促进磨玻璃样影、斑片影的吸收；同时可减轻机体非特异性炎症，防止病灶机化、纤维化，对此病的治疗有一定辅助作用。糖皮质激素用于治疗肺结核的利弊权衡需结合患者临床资料，对病情做出全面评估后，酌情慎重使用。吡非尼酮是一种口服抗纤维化药物，可抑制TGF-β依赖性胶原蛋白的产生并降低成纤维细胞的增殖。它可降低Th1炎症介质的水平，包括TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8和IL-12，同时降低TGF-β水平并阻断血小板衍生生长因子的增殖作用[22]，在多个3期临床试验中显示出具有抗纤维化和抗炎特性，延缓疾病的发展。假设吡非尼酮的抗炎和抗纤维化特性可以减少炎症性肺损伤，从而加速治疗反应。在小鼠动物模型中评估吡非尼酮作为抗结核治疗辅助药物的有效性，然而结果却表明吡非尼酮会导致抗酸杆菌清除率下降及复发率的升高[23]。国外报道了2例经活检确诊的IPF患者在使用吡非尼酮治疗的过程中，引起肺结核的复发，吡非尼酮可能会引起肺内休眠的结核杆菌再次活动[24]。故在临床越来越广泛应用吡非尼酮的状况下，对于肺结核继发肺纤维化的治疗需慎重。

5.3预后

以肺间质改变为主的肺结核在经规范抗结核治疗后，大部分患者病情得到控制，胸部影像学中磨玻璃样改变、多发斑片状影、小叶中心结节及树芽征等均可明显或完全吸收，而以网格影、纤维化改变为主的影像学变化不大，少数老年患者病变范围广，常合并肺部感染等其他基础疾病，病程进展快，常预后较差[25，26]。通常认为在抗结核治疗6个月后无明显临床症状或影像学无进展的痰菌阴性肺结核可判定为无活动性，肺间质改变为主的肺结核则较普通浸润性肺结核的转归慢，该类疾病治疗可能需要更长时间的治疗与随访观察[4]。

综上所述，肺间质改变为主的肺结核在发病人群、临床症状上与典型肺结核相似，大多年轻患者常无明显发热、盗汗等结核中毒症状，因咳嗽、呼吸困难及活动耐量下降入院，以及对无临床症状仅因影像学异常就诊的患者，需与肺部感染、其他间质性肺病相鉴别。在临床症状、实验室检查、分子生物学检查均不能确诊的患者，如何取得抗酸杆菌阳性及慢性结核性坏死性肉芽肿的证据是诊断的关键，不能完成纤维支气管镜检查和胸腔镜检查的患者，必要时可行外科肺活检。早期、足量、规范的抗结核治疗是治疗的主要原则，一般在经6-12个月治疗后可获得良好预后，此病较普通肺结核转归慢，对于继发肺间质纤维化患者则需更长的抗结核治疗疗程，少数合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病的老年人病变范围广、病情进展快，多预后不良。