治疗相关波动性吉兰-巴雷综合征的研究进展

张天娇， 郭彦贝， 雷淇松综述， 宋春伶审校

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS) 是一种以急性对称性弛缓性肢体瘫痪为主要临床表现，以脑脊液中蛋白-细胞分离为主要特点的获得性自身免疫介导的周围神经病[1]。大多数GBS的患者起病前1～3 w多有呼吸道、胃肠道等感染症状或疫苗接种史等[2]，症状多在2 w左右达到高峰，病程多为单时向，具有自限性。约 2%～5%的患者可反复发作或复发缓解[3]，其中一部分患者为治疗相关波动性吉兰-巴雷综合征(Guillain -Barré syndrome with treatment related fluctuations，GBS-TRF)。Kleyweg等于1991年提出 GBS伴治疗相关症状波动的概念，即为吉兰-巴雷综合征的患者经静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobuli，IVIG)或血浆置换(plasma exchange，PE)治疗后，早期病情得到较明显的改善，但是在病情稳定后数日或数周内再次出现恶化[4]。

1 GBS-TRF的病因及发病机制

经典GBS是一种在前驱感染的病原微生物表达的抗原所诱导下导致起病的神经系统获得性自身免疫性疾病，分子模拟学说为其可能的发病机制[5，6]。GBS-TRF为GBS的一种特殊类型[4]，考虑其发病原因与经典GBS相同，亦为前驱病原微生物感染所致机体产生强烈持久的免疫反应所致。其中巨细胞病毒感染、病情达峰时间较长、免疫攻击持续时间较长、起病与治疗时间间隔较长、早期治疗不足均被认为是导致GBS-TRF的危险因素[7～9]。Ramakrishnan等提出GBS-TRF的两种致病机制包括持续存在的强烈的免疫反应和GBS早期治疗应用的免疫球蛋白是否足量、足疗程及血浆置换是否足疗程[10]，即由于在疾病较早期接受治疗在IVIG或PE治疗疗程结束时病程尚未达到高峰。Visser等也报道，GBS-TRF短期内症状反复发作可能与体内免疫反应异常增强或持续时间延长所致。在相同持续免疫攻击的情况下，与未出现治疗相关波动(treatment related fluctuations，TRF)的GBS患者相比，有TRF的GBS患者病情达峰时间更长[9]。Korinthenberg等的一项针对儿科人群GBS的随机多中心研究发现，接受2 d IVIG治疗方案的患者与接受5 d IVIG治疗方案的患者相比，前者早期复发或出现二次症状波动较后者更为常见[11]。此外，还有学者认为GBS-TRF的出现可能还与持续的神经根炎症有关。Inoue等曾报道1例 GBS-TRF患者，病程中复检患者脑脊液中抗神经节苷脂抗体滴度稳步下降，但脑脊液蛋白水平持续升高[12]。GBS是一种免疫介导的炎症性多发性周围神经病，脑脊液蛋白水平的持续增高可能反映神经根炎性反应的持续存在，提示持续的脑脊液蛋白增高可能与持续存在的神经根炎症相关。

2 GBS-TRF的病理特征及实验室检查指标

(1)GBS-TRF的病理特征：GBS的腓肠神经活检的病理特征为可见有髓纤维数量中-重度减少，偶可见薄髓纤维，伴轴索变性改变，部分出现巨噬细胞浸润，小血管周围可有炎性细胞浸润[13]。王勤周等对2例GBS-TRF的患者进行腓肠神经活检发现除有髓纤维数量中-重度减少，偶可见薄髓纤维外，还存在选择性神经纤维束受损及神经纤维束内存在片状损害，类似于缺血性周围神经病的病理改变。提示神经周围血管的损害导致的周围神经缺血可能参与GBS-TRF的发病过程。

(2)脑脊液检查：GBS患者的脑脊液特征为蛋白-细胞分离，一般发病2～4 w内蛋白有不同程度升高，但较少超过1.0 g/L[1]。但有研究表明GBS-TRF的患者脑脊液蛋白水平持续升高，提示体内免疫反应及神经根炎性反应持续存在，为TRF的可能的发病机制之一[12]。

(3)神经电生理检查：GBS患者的神经电生理检查主要根据运动神经传导测定，一般可能会出现被检神经诱发电位缺如、潜伏期延长、传导速度减慢、波幅减低、F波缺如、H反射缺如等，提示周围神经存在脱髓鞘改变，甚者出现轴索损害。GBS-TRF的患者由于体内存在持续的免疫反应及神经根炎性反应，当其初次治疗病情好转或平稳后，其神经电生理检查不会提示明显好转，且轴索损伤会较前加重。GBS-TRF患者轴索损伤较经典GBS患者及CIDP患者更为常见。此外，神经超声评分(Bochum 超声评分)、神经电生理检测超常兴奋和阈下兴奋亦有助于GBS-TRF与RGBS和A-CIDP的早期鉴别[14，15]。

3 GBS-TRF的临床特点

GBS-TRF为GBS的一种特殊类型[4]，初起病时临床表现同GBS，即为四肢对称性迟缓性瘫痪、四肢腱反射减弱或消失、手套-袜套样感觉异常、腓肠肌压痛、双侧面神经麻痹及眼外肌麻痹等脑神经损害、自主神经功能障碍等[1]，经静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗后，早期病情得到较明显的改善，但是在病情稳定后数日或数周内再次出现恶化[4]。病情恶化一般除出现经典的四肢迟缓性瘫痪、感觉障碍，还可出现脑神经损害症状、自主神经功能障碍、严重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭，但此种情况少见[10]。在具体病情出现波动的时间上Kleyweg的标准和Ruts的标准有所不同。Kleyweg的标准认为GBS-TRF患者一般在在发病4 w内出现TRF[4]，而Ruts标准则认为GBS-TRF患者一般在在发病2 m内出现TRF，而复发高峰一般在发病4 w左右[16]。

4 GBS-TRF的鉴别诊断

GBS-TRF在临床上与复发型吉兰-巴雷综合征(recurrent guillain-barré syndrome，RGBS)或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病急性发作(acute onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP)，三者不易鉴别[10]，三者临床表现均为复发和症状波动，但三者的诊断标准不同[17]。RGBS起病与复发之间时间间隔至少2 m，若期间症状未完全恢复则两次发作期间至少间隔4 m，长者可达10 y[3，18]。刘瑞春等报道了76例RGBS患者，复发时间间隔最短6 m，最长达23 y[19]。而GBS-TRF的复发高峰在4 w左右[4，16]，这与RGBS不同。慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)多无前驱感染史，一般首次发病呈急性起病，病情在8 w内达到高峰，此后表现为慢性病程，缓慢进展及反复波动，在临床上被称为A-CIDP[16]，缓解期症状一般很少完全改善，且一般较少累及颅神经。Ruts等认为GBS的患者发病8 w后病情再次出现恶化或病情恶化发生3次或更多时应考虑其为A-CIDP。GBS-TRF患者肌电图常提示存在轴索损害(失神经电位)，但 A-CIDP患者少见，而超过半数的 GBS-TRF 在急性期显示轴索损害[20]。Lehmann等认为与GBS-TRF相比，CIDP中免疫介导的神经损伤持续时间更长，病情波动频率更高[21]。

5 治 疗

GBS-TRF为GBS的一种特殊类型[4]，其初始治疗方案同经典GBS的治疗方案，即为IVIG或PE治疗[22，23]。标准推荐剂量的IVIG或PE对大多数GBS的患者是足够的，但是现有研究对清除GBS患者体内所有致病抗体及免疫复合物所需的治疗时间及治疗剂量尚不清楚。经典GBS最初的神经损伤一般为脱髓鞘，持续强烈的免疫攻击可能会导致轴突的损伤，以至于患者病情持续进展或遗留严重后遗症，严重者累及呼吸肌引起呼吸衰竭危及生命。因此，GBS-TRF的治疗必须根据体内免疫反应的强弱和持续时间的长短和神经根炎性反应的持续时间而个体化治疗[10]。即(1)首次治疗时必须IVIG足剂量、足疗程，或PE治疗必须足疗程，尽可能完全消除体内抗原抗体复合物，进一步抑制体内炎性反应[10，12]；(2)GBS-TRF患者在接受IGVG或PE治疗后，病情改善或稳定后出现病情进一步恶化，可重复使用IGVG或PE治疗[10，24，25]。(3)监测脑脊液中蛋白含量，若在首次病情达峰后，患者脑脊液中蛋白含量仍持续升高，则提示神经根炎性反应持续存在，可依据病情予以糖皮质激素抗炎治疗及环磷酰胺等免疫抑制剂[17，26]，进一步控制体内神经根炎性反应及体内免疫反应，控制病情进展。(4)积极控制患者前驱感染，尽量避免二次感染，以免再次诱发体内免疫反应[10]。

6 预 后

GBS-TRF患者虽然在病情好转或平稳后会出现病情恶化，但一般预后较好[10，24，25]。Ramakrishnan等的研究中，GBS-TRF患者病情恶化程度较轻，新出现的症状一般有颅神经麻痹、自主神经功能障碍、上肢远端瘫痪程度加重、完全的下肢瘫痪等，再次应用IVIG或PE后病情好转，很少出现呼吸困难等症状危及生命[10]。但是有相关研究表明自身免疫性疾病、乙肝等合并GBS-TRF时，预后相对较差，且易合并呼吸困难等症状[4]。Thivakaran等对于 1 例合并白癜风的 GBS-TRF的病例，认为该患者体内免疫反应异常增强，持续时间延长可能是该GBS患者发生TRF的主要发病机制，且该患者预后较未合并自身免疫相关疾病的患者较差[27]。总之，GBS-TRF的患者一般预后良好，当合并自身免疫性性疾病、乙肝等时，预后相对较差，需及时干预及治疗。

7 讨 论

综上所述，GBS-TRF是一种特殊类型的GBS[4]，近年来国内、外GBS-TRF的病例报道逐渐增多，大家对GBS-TRF的认识逐渐深入，但尚存在以下几个问题：(1)对GBS-TRF的病因及发病机制尚未完全明确，有待于进一步研究及探索。(2)Kleyweg[4]和Ruts[20]提出的GBS-TRF的诊断标准在GBS复发的时间间隔上有一定的差异，需要有一个大样本的研究来明确GBS-TRF的诊断标准来指导临床工作。(3)GBS-TRF患者腓肠神经病理活检样本量较少，王勤周等对2例GBS-TRF的患者进行腓肠神经活检发现神经纤维束受损及神经纤维束内存在片状损害，同缺血性周围神经病的病理特征。提示血管的损害导致周围神经缺血可能是GBS-TRF的发病机制之一[17]。但是由于样本量较少，不能明确所有GBS-TRF的患者均存在此种病理特征，需进行大样本的GBS-TRF患者的腓肠神经活检以明确其病理特点和协助其发病机制的研究。(4)近来Ramakrishnan等提出对于 GBS-TRF的患者来说标准推荐的IVIG和PE治疗可能并不足够，需针对持续存在的免疫反应进行个体化治疗[10，25]。但是目前对GBS-TRF患者个体化治疗的依据尚缺乏。GBS-TRF的患者最主要的发病机制之一是体内持续存在的免疫反应，现并无研究证明清除GBS-TRF患者体内所有致病抗体或免疫复合物个体化治疗具体所需的IVIG的剂量和疗程以及PE的疗程。