缺血性脑卒中的脑血流调节研究进展

贾美岩，郭珍妮，马红印综述，杨 弋审校

脑血流自动调节(cerebral autoregulation，CA)是大脑的一种内在保护机制，它能在动脉血压或脑灌注压在一定范围内波动时保证相对稳定的脑血流(cerebral blood flow，CBF)[1]。CA是一种快速调节机制，通过调节脑血管阻力，补偿脑灌注压力的波动，维持相对稳定的脑血流[2，3]。CA分为动态调节和静态调节两部分。动态脑血流自动调节(dynamic cerebral autoregulation，dCA)是血压变化的几秒钟内脑血管系统的反应。静态脑血流自动调节(static cerebral autoregulation，sCA)是血压变化后的数分钟至几小时内脑血管系统的反应。脑血管阻力主要由小动脉直径决定。为了维持正常神经功能，所需的CBF约为50 ml/(100 g·min)，脑血管阻力可根据脑灌注压力的变化(即脑血管压力的变化)进行调整，灌注压增加时动脉收缩增加，灌注压减少时动脉扩张减少，这种自动调节机制可以在平均动脉压50～170 mmHg之间保持CBF基本恒定[2]。CA系通过肌源性、神经源性、代谢和内皮等复杂的机制相互作用调控[4]。急性缺血性卒中的发生与脑血管功能有着密切的联系。但是，缺血性脑卒中患者CA受损的病理生理学机制尚不十分清楚。目前认为组织乳酸酸中毒可导致梗死核心及周围血管麻痹，抑制正常的CA功能。缺血性卒中发生的1 h内会出现缺血半暗带，在病程早期，此区域在梗死灶内逐渐成为低血流量的缺血区，周围被组织学上静息血流正常的梗死周围组织包围。经动物模型证实在卒中后的24 h内，梗死周围组织CA受损[5]。经颅多普勒(transcranial Doppler，TCD)作为一种实时、无创的测量脑血流速度的技术，为评估CBF对各种刺激的动态变化提供了便利。近年来，先后有报道指出CA与多种脑血管疾病相关，且CA的变化与疾病的严重程度、病程和预后密切相关。CA受损往往预示着预后较差。当CA受损时，由于血压过高或过低而导致脑部过灌注或低灌注，进而增加对脑组织的损伤。了解CA与缺血性脑卒中的关系，可能对患者治疗过程中个体化的临床决策有所帮助。本文主要就缺血性脑卒中的CA相关进展做一综述，旨在探讨CA在缺血性脑卒中中的改变及其临床应用价值。

1 缺血性脑卒中病程中CA的变化

有报道指出，CA随着急性缺血性卒中病程的变化而变化。Kwan 等[6]纳入10例前循环梗死患者，在发病1 w内、6 w和3 m监测患者dCA，发现患者dCA受损，且dCA受损持续至3 m，并发现随着病程进展，dCA逐渐好转。Reinhard 等[7]纳入40例前循环梗死患者，并与健康对照组比较，发现患者发病22±11 h dCA未见明显受损，但发病134±25 h dCA受损。Petersen等[8]纳入了28例急性缺血性卒中患者，发现在发病1.3±0.5 d、4.1±1 d患侧半球dCA受损，到发病9.75±2.2 d时监测dCA患侧半球与健侧半球未见明显差异，且与健康对照组比较未见明显差异；该研究指出在大动脉受累的缺血性卒中后的1 w，患侧半球dCA受损，到2 w恢复正常，健侧半球dCA未见明显变化。Ma等[9]纳入了67例急性缺血性卒中患者，监测发病1～3 d与7～10 d的dCA，发现两次测量的dCA较正常对照组均受损，且两次测量未见明显差异。该研究得出急性缺血性卒中患者急性期及亚急性期双侧大脑dCA受损。Dawson等[10]纳入54例缺血性卒中患者，在卒中后96 h内及7～14 d监测dCA及sCA。发现dCA在卒中患者96 h及7～14 d较对照组受损，两次监测未见dCA改善。

以上研究都指出在缺血性卒中急性期dCA受损。但是在dCA随卒中病程的变化方面仍有争议。Reinhard 等[7，11]的研究指出在急性缺血性脑卒中发病5 d内dCA受损有加重趋势。而Kwan 等[6]指出病程1 w～3 m，dCA逐渐好转。Petersen等[8]指出发病9.75±2.2 d dCA恢复正常。Ma等[9]及Dawson等[10]研究提示急性缺血性脑卒中发病14 d内dCA未见明显好转。得出不同结果的原因：一方面上述研究的样本量可能偏少，另一方面除Kwan 等[6]上述研究都未对发病14 d以后的数据进行收集、分析，并未对患者进行卒中分型后对其dCA进行比较。dCA与脑血管功能、侧支循环是否建立等密切相关，不同的卒中分型病因不同，对脑血管功能的影响程度不同，对dCA的影响也有差异。

2 卒中的分型和梗死体积与dCA的关系

Ma等[9]纳入了67例急性缺血性卒中患者，监测发病1～3 d与7～10 d的dCA，指出大动脉粥样硬化型脑梗死患侧半球dCA受损，在发病7～10 d大动脉粥样硬化型脑梗死患侧半球dCA未见好转，甚至有损伤加重的倾向。小动脉闭塞型脑梗死在发病7～10 d dCA仍受损。而不明原因型脑梗死发病7～10 d dCA明显好转。Xiong等[12]纳入60例急性缺血性卒中患者，其中大动脉粥样硬化型脑梗死30例，小动脉闭塞型脑梗死13例，同时患有大动脉粥样硬化和小动脉闭塞患者17例。发现缺血性卒中急性期大动脉粥样硬化组同侧及对侧dCA受损，同时存在脑小血管病可加重dCA损害。Saeed等[13]纳入22例急性缺血性卒中患者，发现相较于皮质下脑梗死，皮质型缺血性脑梗死dCA受损更加明显。在梗死后1 d内，dCA受损逐渐波及对侧半球，并且与较差的临床预后相关。Reinhard等[7]的研究指出dCA在轻型前循环卒中组早期未见明显异常，亚急性期可出现轻微的自调节障碍，并且患侧半球受损明显。其中除1例患者外，其余患者临床预后良好。Castro 等[14]纳入了30例大脑中动脉缺血性脑卒中患者，并在发病6 h内监测患者的dCA，评估患者dCA、脑梗死面积及预后之间的关系，指出发病6 h内dCA正常的患者相比发病6 h内dCA受损患者梗死体积明显更小。Reinhard等[15]纳入45例大脑中动脉缺血性脑卒中患者，发现dCA受损越明显，梗死面积越大。在梗死后1 d内，dCA受损逐渐波及对侧半球，并且与较差的临床预后相关，且研究发现脑组织缺血再灌注后dCA出现再次下降。Guo等[16]纳入41例单侧大脑中动脉供血区急性缺血性脑卒中患者，其中大动脉粥样硬化15例，小动脉闭塞26例。发现大动脉粥样硬化组患侧dCA受损，小动脉闭塞组双侧半球dCA受损。Immink 等[17]发现在前循环供血区的严重梗死中，受累半球的dCA受损，在双侧半球多发腔隙性脑梗死中，双侧半球dCA受损，这一发现与腔隙性脑梗死患者双侧脑小血管闭塞假说一致。Panerai等[18]纳入11例急性缺血性卒中患者，用TCD及核磁共振灌注成像对dCA进行评估。无论是通过TCD还是核磁共振灌注成像评估，dCA在患侧半球和对侧半球之间无差异。与健康对照组相比，急性缺血性脑卒中患者dCA受损。Gierthmuhlen等[19]纳入17例典型的Wallenberg综合征患者，并采用皮肤划痕实验确定中枢交感神经受损脑梗死患者，发现其全脑dCA受损。

以上文献我们可以得出结论，梗死面积越大dCA损伤越严重，这可能与累及脑血管的面积以及缺血再灌注损伤相关，再灌注的过程可产生炎症性血管毒性物质、血管调节障碍、水肿和进一步缺血，从而引起dCA受损。而且当梗死区域影响中枢交感神经系统时，由于影响了交感神经对脑血管舒缩功能的支配，dCA受损有可能加重。小动脉闭塞型脑卒中的病理特点是脑小血管粥样硬化及各种危险因素加重血管损伤。因此即使是患者虽然为单侧腔隙性脑梗死，但双侧脑小血管功能受损，患者通常也存在双侧dCA受损。然而，对于大动脉粥样硬化型缺血性卒中，得出的结论是不同的。一些研究表明，dCA受损在同侧半球更为明显，而另一些研究认为存在双侧dCA损伤。大动脉粥样硬化型缺血性卒中的责任血管为患侧半球大动脉，对患侧半球的dCA可产生直接影响，然而一侧大动脉受损往往会对对侧半球产生影响，一侧半球的缺血会通过Wills环对侧半球的循环系统代偿，增加了健侧半球的血流负担。Wills环的完整性以及侧支循环的代偿情况将影响双侧脑组织的供血情况，进而影响脑dCA。而且脑梗死发生后，脑组织代谢将受到影响，实验研究表明：大鼠脑MCA远端永久性闭塞可增强闭塞下游血管紧张素、5-羟色胺和内皮素的对血管的收缩作用，从而影响全脑dCA功能。然而上述理论仍需要进一步的研究来验证。

3 缺血性脑卒中预后与dCA的关系

有文献指出dCA与临床预后相关，在急性期dCA功能相对保留的患者，临床预后更好。这可能与dCA功能完整减少了脑部过灌注引发出血转化的几率，并且减轻了脑水肿的严重程度相关[20]。Salinet等[21]纳入55例急性脑梗死患者，将脑梗死患者按NIHSS评分分为轻中重度，指出脑梗死病情越重者CA受损越重，CA在中重度梗死的受累半球中受损，并且与患者3 m后的预后相关，相对保留的CA预示着较好的预后。Saeed等[13]纳入22例急性缺血性卒中患者，在梗死后1 d内，dCA受损逐渐波及对侧半球，并且与临床预后较差相关。这可能与患侧半球供血需要健侧半球代偿，而代偿不足所致。Chi等[22]纳入86例患者，发现预后不良的患者dCA较预后良好患者受损明显，预后良好患者dCA与对照组比较未见明显差异，dCA在大动脉粥样硬化型梗死及小动脉闭塞性脑梗死患者中均受损，提示dCA可以预测脑梗死患者预后。Castro等[14]纳入30例急性大脑中动脉缺血性卒中患者，发现发病6 h dCA正常的患者3 m自理可能性增加14倍。Atkins等[23]纳入19例轻度缺血性卒中患者，17例短暂性脑缺血发作患者。在发病后36 h、96 h记录心率，TCD测定脑血流速度，根据这些数据计算动态自调节指数，结论认为轻型卒中患者在基线时患侧大脑半球dCA受损，短暂性脑缺血发作患者dCA未受影响。短暂性脑缺血发作患者无症状遗留，不存在缺血灶，也不存在明显的脑血管损伤，因此对dCA影响甚微，脑血管功能的相对保留，提示较好的预后。而dCA受损越严重，意味着脑血管功能受损越重，提示较差的预后。

4 缺血性脑卒中急性期溶栓与dCA的关系

组织型纤维蛋白酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator，tPA)为美国食品和药物管理局认证唯一急性期溶栓药物，从理论上讲，tPA溶栓通过有效的再通可能对dCA产生有益影响，从而使缺血核心最小化，并挽救dCA受到干扰的梗死周围区域[24]。有研究指出N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体是将局部代谢与CBF耦合的关键因素，tPA可能通过增加NMDA受体的活性而对dCA产生不利影响，目前还不清楚致病的细胞内信号通路以及限制这种损伤的方法[25]。但同时也发现野生型tPA能够结合低密度脂蛋白相关受体介导血管扩张。Armstead 等[25]采用光血栓诱导设有封闭颅窗的猪发生脑卒中，微球测定CBF，ELISA测定脑脊液 cAMP和p38，发现卒中使CBF减少，低血压时CBF进一步降低，提示自身调节功能受损。但tPA-A296-299可通过依赖低密度脂蛋白相关受体的cAMP和p38升高，预防卒中后大脑自动调节功能的损害。此外，Armstead 等[26]的动物实验指出脑卒中后细胞因子IL-6升高导致dCA受损。而野生型tPA会升高IL-6的水平加重dCA受损，Reinhard等[11]纳入16例接受重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)溶栓的大脑中动脉梗死的急性脑梗死患者，其发病基线NIHSS评分为14±3分，监测发病12～24 h、60±12 h、108±12 h双侧大脑dCA，并根据其预后分为预后良好组及预后较差组，对照组为71例健康成年人和11例轻度卒中未溶栓患者。发现溶栓成功的患者梗死灶相对较小，dCA未见明显受损，而溶栓未成功的患者梗死面积相对较大，dCA受损明显，而且健侧半球dCA在发病5 d内有受损加重趋势。rtPA溶栓成功的轻型卒中dCA功能相对保留，说明rtPA对脑血流自动调节无单独有害作用，较差的dCA可能预示较差的预后。此后Ma等[9]纳入了67例急性缺血性卒中患者，应用经颅多普勒超声联合手指体积描记仪测量患者发病1～3 d和7～10 d的大脑中动脉血流速度及动脉血压，利用传递函数分析得到dCA参数，得出急性缺血性卒中患者急性期及亚急性期双侧大脑dCA受损，在急性期接受rtPA溶栓的患者急性期dCA较好，本研究中大部分溶栓患者预后良好。综上，rtPA同时存在对缺血性脑卒中急性期患者dCA功能的保护因素和不良因素，通过现有的临床研究，没有完全确定rtPA溶栓对dCA的影响，但还未发现rtPA会加重脑卒中急性期患者dCA损伤。

CA与缺血性卒中密切相关，其中还有一些存在争议的问题，需要进一步研究解决。随着对CA及脑血管病研究的不断深入，或许可以通过监测缺血性卒中患者CA情况预测患者预后，甚至通过改善急性期CA从而改善患者的预后，为缺血性卒中提供新的治疗靶点。