转移性三阴性乳腺癌的治疗进展

彭晓燕

广西壮族自治区梧州市人民医院，广西梧州 543000

三阴性乳腺癌是一种复杂实体生物学、临床表现的实体肿瘤，此病患者行雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2 检测结果均为阴性，多发于绝经前女性[1]。相较于其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌血管淋巴浸润程度较高，转移能力强，容易出现远处转移，治疗难度大，且预后差。当前，转移性三阴性乳腺癌尚无针对性治疗方案，且治疗选择有一定局限性，大多数患者仅能选择紫杉醇、环磷酰胺等药物治疗，此类药物化学敏感性较高，可达到完全缓解的治疗效果，但患者生存质量仍不够理想[2]。近年来，临床上一直致力于研究转移性三阴性乳腺癌的有效性、安全性治疗方法，现综述如下。

1 转移性三阴性乳腺癌临床特征

相关统计显示，三阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占10.4%～16.3%，多发人群为绝经前年轻女性，高风险人群为哺乳期短、初潮早、怀孕年龄早等女性[3]。相较于其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌侵袭性较强，且治疗选择局限性高，因此预后较差。Zhihao Z 等[4]研究结果表明，三阴性乳腺癌组织学分级为Ⅲ级几率是64.8%，较非三阴性乳腺癌的25.6%高，原发灶直径为3.1cm，较非三阴性乳腺癌的2.0cm 大，且淋巴结阳性率较高。另有研究显示，三阴性乳腺癌转移、局部复发一般发生于乳腺癌术后1 ～3 年，此类乳腺癌、脑骨转移的风险较高[5]。董涵之等[6]关于乳腺癌脑转移多因素分析的研究显示，乳腺癌患者脑转移的高危因素是雌激素、孕激素、人类表皮生长因子受体-2 均为阴性，且发病至脑转移率的时间为22 个月，较非三阴性乳腺癌的51 个月短。三阴性乳腺癌发生转移后，治疗难度进一步增大，尤其是发生脑转移后，患者生存期可短至4 个月。

2 转移性三阴性乳腺癌治疗进展

2.1 化学治疗

（1）蒽环类药物。当前，蒽环类药物是临床上公认的乳腺癌高敏感性药物，此类药物可通过与DNA结合产生嵌入作用，抑制肿瘤DNA 合成，也可直接对细胞膜产生作用，有效抑制肿瘤细胞[7]。大量临床研究及实践表明，以蒽环类药物为基础的化疗方案对转移性三阴性乳腺癌反应率较高[8-9]。肖秀兰等[10]的研究通过环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶+紫杉醇的方案对三阴性乳腺癌展开治疗，发现总有效率为68.8%，患者5 年生存率为82.1%。（2）紫杉醇类药物。紫杉醇类药物可对靶向基因产生作用，降低其稳定性，进而发挥抑制肿瘤细胞的作用。陈亮等[11]的研究通过曲妥珠单抗联合紫杉醇的方案对转移性乳腺癌患者进行治疗，总有效率为47.5%，较无紫杉醇方案的10.0%高，且治疗后患者癌胚抗原、糖类抗原等血清肿瘤标志物显著下降（P＜0.05）。（3）铂类药物。铂类药物可直接与DNA进行结合，使DNA 链内、链间发生交联，促使双链DNA 解体，使细胞停滞生长，并对细胞凋亡产生诱导作用[12]。张彦武等[13]的研究以58 例三阴性复发转移性乳腺癌患者为对象，分作两组，分别予以卡培他滨联合顺铂（A 组）、卡培他滨联合多西他赛（B 组）的方案治疗，发现A 组疾病控制是86.4%，较B 组的53.3%高（P ＜0.05），A 组无进展生存期是7.5 个月，较B 组的5.5 个月长（P ＜0.05）。（4）其他药物。伊沙匹隆属于埃博霉素B 衍生物的一种，可通过对肿瘤细胞微管解聚活性产生抑制作用达到抗癌效果[14]。Rugo H S 等[15]通过伊沙匹隆联合曲妥珠单抗的方案对晚期转移性乳腺癌展开治疗，发现治疗后总有效率较高。另外，近年来艾日布林也被应用于乳腺癌治疗中，此药物可对肿瘤细胞有丝分裂进行抑制，使肿瘤细胞无法生长。Tetsu H 等[16]的研究以752 名转移性乳腺癌患者为对象，予以艾日布林与常规化疗治疗，发现艾日布林患者生存率为53.9%。

2.2 放射治疗

罗佳宁等[17]研究表明，转移性三阴性乳腺癌患者表皮生长因子受体大多存在过量表达，而电离辐射将表皮生长因子受体信号通路激活后，可使癌细胞对射线的敏感性提升。基于此，放射治疗也被应用于转移性三阴性乳腺癌治疗中，但单独通过放射治疗对转移性三阴性乳腺癌进行治疗效果不够理想，临床上多联合予以放疗、化疗。

2.3 靶向治疗

（1）聚-ADP 核糖聚合酶抑制剂。聚-ADP 核糖聚合酶是DNA 单链修复过程中必不可少的酶，而聚-ADP 核糖聚合酶抑制剂可直接对DNA 结构造成破坏，使DNA 断裂，致使肿瘤细胞DNA 无法完成自我修复，进而使肿瘤细胞凋亡[18]。另外，聚-ADP核糖聚合酶抑制剂还能够使肿瘤细胞对化疗药物的敏感性提升，提高疗效。Telli ML 等[19]以转移性三阴性乳腺癌患者Iniparib 联合吉西他滨与卡铂治疗，发现含Iniparib 组临床受益率为56%，较不含Iniparib 组的34%高（P ＜0.05）。（2）血管内皮细胞生长因子受体抑制剂。相较于非三阴性乳腺癌患者，三阴性乳腺癌患者血管内皮细胞生长因子呈现出高水平的表达，因此临床上从抑制血管内皮细胞生长因子方面对三阴性乳腺癌患者展开治疗[20]。血管内皮细胞生长因子抑制剂可对肿瘤血管内皮细胞生长因子分泌产生抑制作用，并对其微环境进行干扰，阻止其信号传导，进而达到对肿瘤新生血管进行抑制的效果。陈昭燕[21]等人关于转移性乳腺癌予以贝伐单抗治疗的Mate 分析显示，相较于对照组，贝伐单抗组患者无进展生存时间显著延长 [HR=0.71，95%CI （0.60，0.84），P ＜0.001]，1 年生存率显著提高[HR=0.92，95%CI （0.84，1.02），P ＜0.005]。另外，Dieras V 等[22]的研究发现，相较于卡培他滨+贝伐单抗，紫杉醇+贝伐单抗治疗转移性乳腺癌患者的效果更佳，临床受益率达到了49%，无进展生存期达到了11 个月。因此，临床上仍在不断探与贝伐单抗联用的最佳药物，以达到进一步提升临床受益率的效果。（3）表皮生长因子抑制剂。在大多数实体肿瘤中，表皮生长因子均有重要作用，有表皮生长因子参与的信号通路也逐渐被作为抗肿瘤靶点[23]。表皮生长因子抑制剂可使肿瘤细胞周期停滞，进而使其转移、侵袭能力下降。当前，临床上常用的表皮生长因子抑制剂主要为埃罗替尼、吉非替尼等。吴骥[24]等的研究将41 例转移性三阴性乳腺癌患者分为两组，分别行卡培他滨、卡培他滨联合吉非替尼治疗，发现含吉非替尼组总有效率为70.83%，较对照组的35.29%高（P ＜0.05），疾病控制率为91.67%，较对照组的64.71%高（P ＜0.05）。

2.4 内分泌治疗

转移性三阴性乳腺癌患者雌激素、孕激素受体均为阴性表达，内分泌药物结合靶点缺乏，传统内分泌治疗的敏感性较低，需对新的内分泌治疗靶点进行探寻。张兴洋等[25]的研究发现，约25.8%的三阴性乳腺癌患者存在雄激素受体阳性表达，约74%的患者可见促性激素释放激素表达，这均可能成为三阴性乳腺癌治疗的新靶点。另外，Ogawa S等[26]研究表明，生长激素释放激素可对肿瘤细胞增殖产生促进作用，而生长激素释放激素抑制剂可对肿瘤细胞基因分化产生阻碍作用，促使肿瘤细胞凋亡。因此，生长激素释放激素抑制剂可能会成为三阴性乳腺癌的治疗中的突破性药物。

2.5 程序性死亡分子1及其配体免疫治疗

程序性死亡分子1 属于免疫抑制分子的一种，与其配体结合后，可直接对T 细胞功能产生影响，而恶性肿瘤多可见程序性死亡分子1 配体高表达，导致免疫监控无法识别肿瘤细胞。而程序性死亡分子1 抗体可将程序性死亡分子1 及其配体间的相互作用阻断，使肿瘤免疫逃逸被破坏，并促进T 淋巴细胞功能恢复，进而达到抗癌效果。鲁小敏等[27]将细胞免疫治疗应用于晚期三阴性乳腺癌治疗中，发现治疗后总有效率为53.34%，较对照组（34.48%）高，且治疗后CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指标显著改善。

三阴性乳腺癌是一种恶性程度、侵袭性、复发性均较高的高危型恶性肿瘤，当前临床上对病理分型已较为全面。尽管相较于其他亚型的乳腺癌患者，三阴性乳腺癌对化疗的敏感性较高，但其预后仍旧较差。三阴性乳腺癌出现转移后，患者病情复杂程度上升，加之可能会有多耐药机制产生，治疗难度较大。当前，转移性三阴性乳腺癌的治疗以化疗、靶向治疗等为主，但一些治疗方案仍处于探索实验阶段。因此，对于转移性三阴性乳腺癌，仍需进一步对治疗方案进行探索，为患者提供个性化的治疗方案，进一步改善患者预后。