非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

高晓函 温 洁 马 龙 陈绍水

滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600

肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169 万人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此外，约25%的NSCLC 患者于疾病过程中会发生脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性腺癌病患，且5 年生存率低于5%[1]。脑转移是肺外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立 体 定 向 照 射 手 术（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC 不再局限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗及免疫治疗可使NSCLC 脑转移患者获益更加。明确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的治疗手段。现本文将阐述NSCLC 脑转移的最新治疗进展及观点。

1 颅脑放疗

因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB），长久以来WBRT 一直为脑转移的标准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT 可引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免疫应答。因此WBRT 不仅作用于照射靶区内肿瘤细胞，也可“穿越”BBB 作用于远处实体瘤，使之缩小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT 可将NSCLC 脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2 ～5 个月[3]，但因极易诱发颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，WBRT 在提高生存质量及延长生存期方面并无优势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS 逐渐成为不可替代的治疗方式。SRS 可将高能射线准确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC 患者随机分组，分别接受单一SRS 或WBRT。WBRT 组患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall survival，OS）更短。而SRS 组患者不仅中枢神经系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对于无手术指征的患者，SRS 可较WBRT 更早2 ～3周行序贯化疗。同时SRS 的适应证也有部分拓宽，既往常用于脑转移灶总数为2 ～4 个的患者，现经研究证实，总数为5 ～10 个的患者行单一SRS 后，OS 未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数≤10 个的患者，单一SRS 即可获益，即使总数＞10个，疗效也并不逊色于WBRT[1]。此外，脑转移灶最大径＜6mm 的患者，单一SRS 的局灶控制率极近100%，直径＜10mm 的患者单一SRS 也可有效延长OS[7]。3DRT 通过CT 成像技术三维重建肿瘤结构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC 脑转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT 及WBRT+SRS的联合治疗方式备受瞩目。一项临床研究[1]做出了相关统计，其中3DRT+WBRT 73 例，SRS+WBRT 73 例。对比两组的放疗疗效可知，脑转移灶总数≤2，3DRT+WBRT 与SRS+WBRT 的疗效相近，1 年生存率分别为56%、67%；总数≥3，SRS+WBRT 疗效明显优于3DRT+WBRT，1 年生存率分别为68%、41%。但SRS+WBRT 仅在控制中枢系统症状方面有优势，甚至可降低患者OS[8]。更有研究指出，SRS+WBRT 增加了患者治疗后第4 个月学习与认知能力下降的风险[9]。

2 全身化疗

晚期肺癌的全身化疗历经40 余年洗礼，已奠定了含铂类二联用药的地位。但由于BBB 的客观存在及化疗药分子量大、易与白蛋白结合等主观因素，造成了化疗药难以通过BBB 发挥抗肿瘤作用的窘迫局面。为了跨越BBB 的阻拦，鞘内注射化疗药（intrathecal chemotherapy，ITC）也不失为一种可行的方案。有研究者曾联合贝伐单抗与培美曲塞对NSCLC 脑转移患者行ITC 治疗，结果表明，对比传统静脉化疗，ITC 疗法可将患者mOS 延长至6 个月并可提高局部药物浓度[10]。总之在没有配伍禁忌的前提下ITC 疗法也可使患者获较大生存收益。替莫唑胺常用于中枢神经系统胶质瘤的治疗，并不为NSCLC 脑转移的一线用药，目前认为替莫唑胺对脑转移瘤也有一定疗效。有研究指出，替莫唑胺联合WBRT 较单一WBRT 可提高NSCLC 脑转移患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）。虽无确切证据证明应用替莫唑胺可有效延长OS，但可降低对认知能力的损害。

3 EGFR-TKI

在亚洲，高达60%的NSCLC 患者存在EGFR的激活突变，这类患者脑转移的初诊检出率约为24%，若进展期未曾规律应用靶向药，甚至可高达48%[11]。EGFR 络氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是针对EGFR 基因突变的特异性靶向药，相较于传统放、化疗可有效延缓NSCLC 患者中枢神经系统病情进展[12]。患者在口服吉非替尼250mg/d 后，测得吉非替尼的血脑屏障渗透率为（1.3±0.7）%。但即使口服吉非替尼的剂量达500mg/d，脑脊液中的药物浓度也未能达到抑制肿瘤生长的标准，若继续加大剂量则极易引起T790M 耐药基因突变[13]。同为一代EGFR-TKI的厄洛替尼，其血脑屏障渗透率为2%～4%，略高于吉非替尼，并可降低EGFR 的自磷酸化，在脑转移灶产生蓄积效应。已被评定为部分缓解（Partial Response，PR）的患者其厄洛替尼血脑屏障渗透浓度为35ng/mL，明显高于处于进展期的患者（16ng/mL）[14]。一项回顾性研究招募了25 名NSCLC 软脑膜转移的患者，随机分为两组，分别服用厄洛替尼或吉非替尼，结果显示，厄洛替尼组季细胞转化率明显高于吉非替尼组（64.3% vs 9.1%）[15]。多项Ⅱ期临床试验证明，厄洛替尼应用于未曾接受EGFR-TKI 治疗的患者，即使后续治疗中发生脑转移，也可将其中位无进展生存期（median progress free survival，mPFS）延长至5.8 ～14.5 个月；mOS 延长至15.9 ～22.9个月；中枢神经系统客观反应率（CNS objective response rate，CNS ORR）可达55%～89%[1，16]。以阿法替尼为代表的二代EGFR-TKI 不仅能抑制突变型EGFR 也可抑制野生型EGFR。LUX-Lung3 证实了阿法替尼较全身化疗可有效延长患者无进展生存期（progress free survival，PFS），分别为11.1、5.4个月。LUX-Lung6 研究也得出了同样的结论，更深入进行了亚组分析，阿法替尼联合颅脑放疗较未行放疗的患者PFS 获益更佳。综合这两项研究，虽然阿法替尼使患者PFS 明显延长，但中枢神经系统病情进展率与全身化疗相比并无显著差异（21.4% vs 27.8%）[17]。一般来说，在服用一、二代EGFR-TKI 9 ～14 个月后，约49%～63%的患者被检测出T790M 耐药基因突变[18-19]。以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI 可通过特异性与T970M 受体结合从而阻断常见敏感突变，并拥有更优越的中枢神系统渗透率[20]。AURA3 试验[21]招募了419 名T790M突变的NSCLC 脑转移患者，并以2：1 的比例随机分组，分别接受奥希替尼靶向治疗或培美曲塞联合铂类化疗。奥希替尼组中枢神经系统总缓解率（CNS overall remission rate，CNS ORR）为70%，而化疗组仅为31%。CNS mPFS 分别为11.7、5.6 个月。总体来说，奥希替尼与化疗相比，患者脑转移灶新发率更低（16% vs 32%）。亚组分析可知，奥希替尼组中枢神经系统持续反应时间（CNS duration of response，CNS DoR）较化疗组更长（8.9个月 vs 5.7个月）。本实验中有14 名患者同时接受了颅脑放疗，其CNS ORR 较未接受者更加可观，但因纳入样本含量较小，暂不考虑实际意义。此外伴有脑转移的患者，无论之前是否接受过颅脑放疗，在口服奥希替尼后6.1 周即可观察到缓解。FLAURA 研究[22]结果显示，奥希替尼组88%的患者CNS DoR ≥6个月，完全缓解率（complete response rate，CRR）为18%，而吉非替尼组及厄洛替尼组均无患者达到CR。

4 EGFR-TKI联合颅脑放疗

一项回顾性多机构统计了共351 例NSCLC 脑转移病例，其中131 名采取EGFR-TKI+SRS、WBRT治 疗，120 名 采 取WBRT+EGFR-TKI 治 疗，100 名采取SRS+EGFR-TKI 治疗。统计结果显示，EGFRTKI+SRS、WBRT 组最易发生脑转移（66%EGFRTKI vs 35%WBRT and 44%SRS），但 却 不 易 表 现出临床症状（12%EGFR-TKI vs 51%WBRT and 49%SRS）。WBRT+EGFR-TKI 组较其他两组预后不良（75%WBRT vs 59%EGFR-TKI and 52%SRS），脑转移灶总数易进展至10 个以上，且病情进展至IV 期几率更大（91%EGFR-TKI and 92%WBRT vs 80%SRS）。SRS+EGFR-TKI 组脑转移的症状最明显，且转移灶直径＞1cm。相反，EGFR-TKI+SRS、WBRT 组临床症状不明显，转移灶直径多＜1cm。由此可知，过早应用EGFR-TKI 或过晚应用颅脑放疗都会导致OS 大幅减低。因过早应用EGFRTKI 可延迟或完全不予采取对脑转移灶的直接治疗，药物累积毒性和产生耐药等不利预后因素便随之出现。三组患者的mOS 分别为25、31、47 个月；2 年OS 分 别 为51%、62%、78%[1]。SRS+EGFRTKI 组与WBRT+EGFR-TKI 组较EGFR-TKI 组更能延长患者的mOS，这种先颅脑放疗后靶向治疗的模式可通过破坏BBB 增加EGFR-TKI 的渗透率从而延缓颅脑转移的发展使患者获得更加理想的预后。

5 ALK-TKI

约5%的NSCLC 患者可检测到间变淋巴瘤 激 酶 融 合 基 因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）易位，多为中位年龄在52 岁的男性[23]。以克唑替尼为代表的第一代ALK 基因抑制剂（anaplasticlymphoma kinase inhibitor，ALK-TKI）虽然已使得患者收获了可观预后，但因血脑屏障渗透率较低易导致此类群体发生脑转移或中枢神经系统病情进展。现多与WBRT、SRS 等联合，这种局部与全身联合的治疗方式可有效延长患者OS。一项多机构回顾性分析指出，尚未发生脑转移就已服用克唑替尼的患者与确诊脑转移后服用克唑替尼的患者相比OS 明显降低（28.4 个月 vs 54.8 个月），且中枢神经系统疾病进展情况相当，平均颅内PFS为11.7 个月和11.9 个月[24]。但前者可获得更佳双中位生存期（double median survival，DMS）[23]。以艾乐替尼为代表的二代ALK-TKI 较一代ALK-TKI血脑屏障渗透率更高，一项已完成的Ⅰ、Ⅱ期临床试验[25]发现艾乐替尼可使患者的CNS CRR 提高至25%，CNS PRR 至50%，CNS mDoR 至11.1 个 月，颅内疾病控制率（intracranial disease control rate，IC DCR）至100%，但尚未能完成Ⅲ期临床试验。这提示，对于ALK 突变的NSCLC 颅脑转移治疗正在由WBRT、SRS 联合一代ALK-TKI 逐渐向SRS 联合新一代ALK-TKI 过渡。

6 免疫治疗

目前免疫治疗也是一大热门主题。vitro 研究指出，在EGFR 突变的肿瘤细胞中可测得PD-1 高表达，即EGFR 突变是诱导PD-L1 高表达的重要原因。但该理论仍存在争议，多项实验证明，虽然NSCLC 脑转移患者PD-L1 阳性率的估计值在12%～52%之间，但在EGFR 突变的脑转移群体中并不具有特异性[26-28]。Nivolumab 是免疫球蛋白IgG4 抗PD-1 的单克隆靶向药。Brahmer 等随机选取272 例NSCLC 病患，评价多西他赛与Nivolumab对NSCLC 脑转移的治疗效果，结果显示Nivolumab明显优于多西他赛，患者mOS 延长至9.2 个月，ORR 高达20%[29]。意大利Nivolumab 治疗扩展应用计划项目[30]分别对晚期肺鳞癌及晚期非鳞癌NSCLC 展开研究。鳞癌组共纳入371 名经治的ⅢB或Ⅳ期患者，疾病控制率（disease control rate，DCR）为49%，CNS ORR 为19%，12 个月OS 率为35%。CR1 例，PR 6 例，SD11 例，PD19 例。非鳞癌组纳入1588 名患者，脑转移患者ORR 为17%，DCR 为40%，mOS 为8.6 个月，12 个月OS 率为43%。这项研究分别与CheckMate 017、CheckMate 057 研究[31]结果相似。Nivolumab 对比多西他赛，患者mOS分别为8.4 个月和6.2 个月，6 个月脑转移灶新发率分别为13%与17%。此外，Pembrolizumab 治疗NSCLC 脑转移的前瞻性Ⅱ期临床研究选取了来自耶鲁大学癌症中心的34 名NSCLC 颅脑转移患者，脑转移灶大小均在5 ～20mm 不等，共有18 名患者完成整个随访，mOS 约7.7 个月，ORR 为33%，发生脑转移的群体ORR 为33%，可见Pembrolizumab的全身反应率与CNS 反应率高度一致。此外，其中2 名患者事先接受过颅脑放疗，虽然免疫治疗与局部放疗可协同应用，但这个亚组数据稀少，因此尚未得出确切结论。这项研究不仅证实了单药Pembrolizumab 对于NSCLC 脑转移的卓越疗效，更展示了颅内外病灶ORR 的一致性[32]。目前免疫治疗实际应用于ECOG 评分较低或有脑转移的患者时也表现出了较多神经系统不良反应，究竟免疫疗法可使NSCLC 脑转移患者获益几何，其实际临床意义仍需进一步探讨。

7 结语

合并脑转移的NSCLC 患者往往预后欠佳。目前治疗方式多种多样，颅脑放疗是标准治疗方式，但考虑到脑转移是血运转移的表现，且较多患者同时伴有颅外器官转移，因此应该把全身治疗作为治疗策略的一部分，如化疗及靶向治疗。进一步提高化疗药与靶向药的脑脊液渗透率及预防耐药仍然是值得进一步研究的重点。免疫治疗虽可使部分NSCLC 脑转移患者获益，但也表现出了较多中枢神经系统不良反应，虽已证实部分NSCLC 脑转移患者能够从免疫治疗中获益，但实际临床意义仍值得更深层次探讨。