rt-PA静脉溶栓治疗高龄急性缺血性脑卒中的研究进展

高红玉 刘 宏

青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科/神经内科重症监护室，山东 烟台 264000

脑卒中是中国居民死亡的三大原因之一，其中急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，其高致残率及病死率严重威胁人类健康。年龄是缺血性脑卒中最重要的不可干预性危险因素，且随年龄增长，发病率急剧升高[1]。中国已进入老龄化社会，高龄缺血性脑卒中患者数量不断增加，而因其发病率高、预后差、致残、致死率高、复发率高的特点一直是神经科临床一大难题。随着城市化进程的不断发展，交通道路和交通工具的便捷，高龄患者能及时送达医院的比例逐渐增高。因此，积极探索高龄缺血性脑卒中患者的有效治疗愈来愈引起大家的重视。静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)进行溶栓治疗是目前改善急性缺血性脑卒中患者预后的最有效方法[2-3]。然而，既往rt-PA静脉溶栓治疗将80岁以上高龄患者排除在外，随着近年来对静脉溶栓研究的增多，年龄因素不再是应用的绝对排除标准。现对高龄缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓治疗有效性、时间窗、剂量、颅内出血并发症等相关研究进行综述，以对高龄缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓治疗提供帮助。

1 rt-PA静脉溶栓有效性

应用rt-PA静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中的特异性治疗，但过去年龄>80岁是静脉溶栓禁忌证。随着人口老龄化进程的不断发展，使得越来越多老年患者错过溶栓治疗的机会。学者们并未停止对高龄患者溶栓疗效及安全性问题的探索。2007年，RINGLEB等[4]对队列研究进行荟萃分析发现，静脉溶栓老年人的症状性出血发生率与年轻人相似(6.1% vs 5.1%)，但病死率较高(32% vs 14%)，在90 d内获得有利结果的概率更小(mRS 0～1：26% vs 41%)。然而，在这一分析中最大的研究中[5]，老年病人的脑卒中基线的严重程度比年轻的病人高得多(NIHSS 16 vs 13.9)。随后，ALEXANDROV等[6]进行的一项1 194例≥81岁急性缺血性脑卒中患者的研究，其中301例行静脉溶栓治疗，溶栓患者90 d mRS评分(modified Rankin Scale)较未溶栓者更低，表明高龄患者静脉溶栓获益。2012年发表的目前最大规模的溶栓随机对照试验——第三次国际卒中试验(Third International Stroke Trail，IST-3)[7]共纳入3 035名患者，其中1 617例(53%)年龄>80岁，结果对比rt-PA静脉溶栓(6 h内)组与对照组患者存活和无残障[发病6个月后，牛津残障评分量表(OHS)为0～2]的比例，结果显示，发病6个月时rt-PA组和对照组分别有554例(37%)和534例(35%)的患者存活和无残障，且2组病死率相当[408例(27%) vs 407例(27%)]。国内一项关于rt-PA静脉溶栓治疗80岁以上老年急性缺血性脑卒中患者的安全性和有效性回顾性研究[8]显示，80岁及以上患者中静脉溶栓者较未溶栓者24 h症状改善(NIHSS评分减少≥4分)更明显，且3个月、6个月结局更好(mRS 0～2)。上述研究为80岁以上高龄患者静脉溶栓安全性及有效性提供证据，未来仍需更多的大型临床试验进行完善。2016美国《急性缺血性脑卒中静脉应用rt-PA纳入及排除标准的科学声明》中提出年龄因素不再是应用排除标准[9]。随后，在2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[10]中，年龄≥80岁不再是rt-PA静脉溶栓禁忌证。

2 rt-PA静脉溶栓时间窗

时间窗是决定是否进行静脉溶栓的最主要因素之一。2007年欧洲卒中溶栓安全性-检测研究(SITS-MOST)[11]是一项大样本、前瞻性、开放性研究，其表明发病3 h内静脉内应用rt-PA溶栓治疗安全且有效。ECASS-Ⅲ实验[6]证实了急性缺血性脑卒中发病3～4.5 h内静脉应用rt-PA安全性及有效性，但此研究将患者年龄限定在80岁以内。随后国内外相关研究[12-14]也均验证了应用rt-PA在4.5 h时间窗内行静脉溶栓的安全有效性，可使患者总体获益。对于<80岁的患者4.5 h内应用rt-PA获益，那对于≥80岁的患者呢？国内外对于≥80岁急性缺血性脑卒中患者应用rt-PA静脉溶栓治疗涉及不同时间窗。第三次国际卒中试验(Third International Stroke Trail，IST-3)[8]结果显示，80岁以上患者发病3 h内静脉溶栓的疗效和安全性与80岁以下患者相似，3～6 h溶栓组获益不明显；6 h内的溶栓并不增加患者远期病死率。在一项综合数据的最新荟萃分析[15]中，在卒中发病后3 h内开始静脉溶栓治疗的老年患者，血栓溶解的显著疗效得到证实，对3～6 h内患者则无明显效果，表明3 h内溶栓安全性及有效性肯定，而3～6 h效果尚不确切。而基于中风治疗安全实施-国际卒中溶栓登记 (SITS-ISTR)的观察性研究[16]对比了80岁以上急性缺血性脑卒中患者在发病3 h与发病3～4.5 h之间实施静脉溶栓治疗的结局，包括3个月mRS评分、病死率及症状性颅内出血发生率，结果显示，二者之间差异很小，在没有其他禁忌证的情况下，高龄并不应成为晚期时间窗内静脉溶栓治疗的禁忌。综合来讲，≥80岁患者在发病3 h内应用rt-PA获益明确，而3～4.5 h则需结合其他因素综合评估获益及风险。对于≥80岁高龄患者静脉溶栓时间窗，仍需多中心、大样本量进行研究。临床实践中，越早接受静脉溶栓，神经功能恢复可能性越大，预后改善越明显。

3 rt-PA剂量

除某些亚洲国家的一些小型研究外[17-18]，不同的rt-PA剂量对患者结局的影响很少在国际神经科学会议上讨论。台湾溶栓治疗急性缺血性中风(TTT-AIS)研究[19]显示，接受0.9 mg/kg剂量组患者在3个月内较低剂量组(<0.85 mg/kg)出现症状性颅内出血率及病死率更高，这一发现在70岁以上的老年患者中更为突出。同样，台湾A-CHING CHAO等[20]的研究表明，溶栓后症状性颅内出血与年龄具有相关性，71～80岁老年人群中0.6 mg/kg的较低剂量与良好结局相关。那么，对于≥80岁高龄患者而言，rt-PA剂量是否需要进行调整呢？日本一项研究[21]对比了80岁以上与80岁以下患者静脉溶栓后颅内出血(ICH)的发生率、闭塞动脉的再通率，结果显示，二者之间无显著差异，但80岁以上患者卒中后0～2个月及3个月的mRS评分明显高于80岁以下患者，高龄患者预后差原因可能与其本身基线的严重程度有关。日本福冈卒中登记(The Fukuoka Stroke Registry)[22]中953例80岁以上患者中153例患者接受静脉rt-PA(0.6 mg/kg)治疗，并设置了1∶1匹配的未溶栓治疗的对照组，比较2组神经功能改善、出院时良好的功能结局、院内病死率和出血性并发症(任何颅内出血、症状性颅内出血和消化道出血)，结果显示，接受低剂量(0.6 mg/kg)rt-PA治疗的患者出现不良临床结局的风险较低，但2组出现出血并发症风险无显著差异。这似乎表明高龄患者应用低剂量rt-PA(0.6 mg/kg)静脉溶栓较标准剂量(0.9 mg/kg)相比疗效无明显差异，而安全性更高。而在对ENCHANTED随机临床试验的二次分析[23]显示，与标准剂量(0.9 mg/kg)相比，应用低剂量(0.6 mg/kg)rt-PA症状性颅内出血率低，但2组预后相当，但结局与年龄无相关性，年龄并不是决定使用何种剂量的rt-PA的充分标准，年龄较大的患者不应被系统地拒绝使用标准剂量(0.9 mg/kg)的rt-PA。对于高龄患者rt-PA剂量应用仍需更多临床试验进一步探索。

4 rt-PA溶栓后出血转化

溶栓后出血转化(hemorrhage transformation，HT)指缺血性脑卒中经溶栓治疗后出现的颅内出血性病变，是溶栓后常见并发症。症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)是指伴神经功能减退的出血转化，可造成患者神经功能恶化甚至死亡，是溶栓治疗中最受关注的严重并发症之一。研究表明，大部分sICH发生在静脉溶栓后24 h内，10%～15%的sICH可发生于24 h之后[24]。ECASSⅡ研究亚组分析[25]认为，患者年龄的增加与溶栓后脑实质血肿的风险增高有相关性，但该研究未纳入≥80岁的高龄患者。对于≥80岁高龄患者溶栓后颅内出血发生率是否较一般老年患者增高尚无明确定论。SCHWARK等[26]应用rt-PA静脉溶栓治疗发病3 h内的急性期缺血性脑卒中患者，发现症状性脑出血的发生率在≥80岁的高龄患者较<80岁者显著增高。在NINDS试验[27]中，44例>80岁、进行静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，与较年轻的患者相比，在静脉溶栓后36 h内出现症状性颅内出血的可能性高2.87倍(95%CI1.04～7.93)。然而，近年来更多的研究显示，溶栓后症状性颅内出血风险在≥80岁患者中并未显著增加。一项汇总分析[28]显示，≥80岁患者应用rt-PA静脉溶栓后的整体效果优于同龄未溶栓患者，且不显著增加症状性颅内出血风险。有学者[29]研究表明静脉溶栓并未增加年龄≥85岁缺血性脑卒中患者症状性出血风险。一项关于≥90岁急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗的研究[30]亦显示，90岁以上患者静脉溶栓症状性颅内出血风险较65岁以下患者增加，但与65～89岁的患者相比无明显差异。临床工作中，对于≥80岁急性缺血性脑卒中患者更需充分评估获益及症状性颅内出血风险后谨慎实施静脉溶栓。

5 总结与展望

80岁以上高龄缺血性脑卒中在静脉溶栓时间窗内使用rt-PA静脉溶栓治疗已在临床上普遍接受，静脉溶栓适应证中年龄为>18岁，对于高龄患者不再有年龄限制。既往许多研究已证实，≥80岁高龄患者静脉溶栓较80岁以下者同样安全且有效。对于溶栓剂rt-PA剂量的选择，标准剂量仍为0.9 mg/kg，高龄患者似乎可考虑选择低剂量(0.6 mg/kg)静脉溶栓以减少严重并发症的发生。高龄患者在发病3 h内使用rt-PA静脉溶栓相对安全。高龄患者由于合并疾病多，应更积极做好静脉溶栓相关并发症的防治工作。对于80岁以上患者应用rt-PA静脉溶栓治疗未来仍需大量临床试验去探索以找到最适合高龄患者的溶栓方案。