GABA能神经系统与神经退行性病变的研究进展

周洪莉 张 祚 周吉银

陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037

随着社会老龄化日益加剧，患有神经退行性疾病的患者越来越多。这些疾病不仅使患者身体机能发生改变，还会引发认知障碍，给社会及家庭带来严重负担。目前，神经退行性疾病发生认知障碍的机制不明，也无有效的治疗措施，而研究发现，γ-氨基丁酸(GABA)能神经受损是神经退行性疾病记忆障碍的一个重要因素，GABA在预防和治疗神经退行性疾病中发挥着重要作用。

γ-氨基丁酸(GABA)能神经调控不同脑区兴奋性神经元的活性，神经递质GABA的释放是由抑制性神经元的激活引起的，通过超极化细胞膜，从而抑制突触后兴奋性神经元。因此，在脑的正常活动过程中，存在兴奋性神经元和抑制性神经元共同激活的现象[1]。当神经元兴奋性和抑制性之间的平衡遭到破坏就会引发神经退行性疾病或精神疾病，主要包括精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症和癫痫等[2-4]。本文总结精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症和癫痫疾病发病中GABA与学习记忆关系的研究进展，为神经退行性疾病发病相关的认知、记忆改善及其病理机制研究提供新思路。

1 精神分裂症

目前，认为精神分裂症患者的认知功能障碍至少部分与GABA信号传导中的生物分子改变有关[5-6]。AKBARIAN[7]研究发现，在精神分裂症患者脑组织的前额皮质中，编码GAD的67-kDa同种型(GAD67，负责合成GABA)mRNA的表达总体降低，而这一发现在许多研究也得到验证[8-10]，表明GABA合成的改变可能是疾病发展过程的重要机制。最近，ORHAN通过高效液相色谱法分析41例首发精神病患者和21例健康志愿者的脑脊液浓度的GABA，发现精神病患者的脑脊液GABA浓度低于健康志愿者，且脑脊液的GABA水平与疾病严重程度相关，该研究为GABA在早期精神分裂症中的潜在作用提供临床体内证据[11]。

精神分裂症治疗研究中采用GABA能药物单药治疗，GABA能药物与非典型、典型抗精神病药物联合治疗发现GABA能单药疗法不如多疗法，通常需要更高剂量的GABA能化合物才能达到理想效果，其结果差异与多巴胺有着复杂的关系。但该研究还提示，GABA能药物可以增强抗精神病药物的功效，或GABA能化合物在抗精神病药物对于有效控制精神分裂症的症状中发挥至关重要的作用[12]。

另大量科学研究证据表明，典型(氯丙嗪、氟哌啶醇等)和非典型(氯氮平、奥氮平等)抗精神病药对GABA系统具有部分药理作用，主要表现为影响GABA受体敏感性或者直接影响GABA的水平，其作用机制主要是通过减少前额皮质中的GABA和增加苍白球中的GABA水平来影响细胞外GABA水平。FARNBACH等[13]用氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平及奥氮平处理大鼠，测量海马和颞叶皮质中GABAA受体的密度，结果发现与氟哌啶醇、氯丙嗪相比，氯氮平和奥氮平显著降低这两个脑区GABAA受体的密度，表明GABA能传递的调节可能是一些抗精神病药物的重要作用机制。LIEBERMAN等[14]发现，氯氮平、奥氮平可升高大鼠脑内一种有效的γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体调节剂四氢孕酮的含量，表明这种神经活性类固醇的改变可能导致GABA能和多巴胺能神经递质的调节，且有助于抗精神病药物药效的发挥。此外，体内微透析发现，与氟哌啶醇相比，氯氮平的急性给药增加了在腹侧苍白球内的GABA释放，慢性氟哌啶醇给药使纹状体中的谷氨酸增加5倍，而慢性氯氮平治疗对纹状体谷氨酸却没有影响，此外，慢性氟哌啶醇也会短暂地增加，然后减少，导致黑质中的GABA流出，总体而言，氯氮平对中脑皮质神经传递具有调控作用，而氟哌啶醇能改变锥体束外运动系统内的GABA外流[15]。表明典型和非典型抗精神病药可通过改变GABA水平而发挥其抗精神病的作用，且GABA能化合物可以改善抗精神病药物治疗精神分裂症症状引发的不良反应，如典型抗精神病药物治疗时引起患者认知缺陷恶化的症状。此外，典型和非典型抗精神病药物对GABA和GABA受体的影响存在差异，且因使用的药物类型、剂量及所研究的大脑区域和给药时间而异。虽然典型和非典型抗精神病药的作用存在差异，但这些差异对于临床抗精神病研究仍具有重要意义。

2 抑郁症

长期以来，抑郁症与GABA功能降低有关。动物模型的临床前研究突出了慢性应激诱导的GABA能系统的代偿性变化[16-17]。临床研究发现，抑郁症患者血浆GABA水平显著低于健康人，且血浆GABA水平与疾病持续时间呈正相关，而与疾病发病年龄和疾病严重程度呈负相关，表明血浆GABA水平可能是易患抑郁症的生化标志物[18]。对抑郁症患者脑脊液中GABA水平分析结果显示，抑郁患者尤其40岁以上患者，GABA水平显著降低，且这种降低与年龄相关[19]。另有研究表明，抑郁症患者GABA释放的水平随着年龄的增长而降低，特别是女性精神焦虑患者中表现更加严重[20-22]。同时研究也发现，抑郁症患者在枕叶皮质(OCC)常出现GABA释放浓度降低[23]，而在前扣带皮质和前额叶皮质区域的GABA浓度也有降低的现象[24-25]。

传统认为抗抑郁药物的开发基于药物对中枢单胺能突触活性的增强。为了解除传统抗抑郁要作用中与单胺神经递质增强相关的不良作用，已经尝试开发具有其他作用机制的新抗抑郁药变的尤为重要。研究显示，GABA参与抑郁症的发病机制，如新的GABA模拟药物酚加宾(fengabine)具有潜在抗抑郁功效，表明GABA激动剂在抑郁症治疗中具有较好的潜力[26-27]。有充分证据表明GABAB受体参与抑郁症和/或抗抑郁药的作用[28-30]，且长期使用GABAB受体拮抗剂(CGP36742或SCH50911)后GABAB受体结合位点上调至与长期使用的地昔帕明相似的程度，事实上，GABAB受体拮抗剂已被提出作为新型抗抑郁药开发的有吸引力的靶标[31]。因此，GABAA受体激动剂四氢孕酮在动物模型中表现出了抗抑郁作用，这也与临床认识相符合[32]。上述研究显示，治疗抑郁症的新方法之一就是开发增加GABA功能及作用于GABA受体的抗抑郁症新药物。

3 阿尔茨海默症

痴呆症的行为和心理症状包括妄想、幻觉、攻击性、异常运动行为、睡眠中断、激动、抑郁和冷漠。而阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型，其特征在于认知缺陷以及行为和心理症状[33]。对阿尔茨海默症病理生物学的研究揭示了神经递质系统的严重功能障碍，包括大脑皮质和皮质下区域的胆碱能、5-羟色胺能及GABA能系统[34]。由于GABA抑制性中间神经元功能障碍，会导致海马神经元的过度活跃，进而引发阿尔茨海默症患者伴随着与正常年龄衰减所不同的记忆与认知的明显损伤[35-36]。RISSMAN进一步采用定量Western印迹分析来检测阿尔茨海默症神经病理性加重的受试者的海马中GABAA受体亚单位α1、α5、β1、β2的蛋白质水平，结果发现，在所有受试者中亚单位蛋白水平在海马下托、CA1-3、齿状回中均有保留，而与轻度病理性改变的受试者相比，严重神经病理性改变的受试者α5亚基的蛋白质水平显着降低，但α1、β1和β2在轻度、中度和重度病理性改变的受试者组中的蛋白质水平差异很小[37]。采用脑涨落图仪研究发现，老年痴呆患者及轻度认知障碍患者GABA、Glu水平明显降低，说明老年痴呆患者、轻度认知障碍老年人有多项神经递质功能变化，其中Ach功能降低可能是老年痴呆的主要机制，可作为老年痴呆诊断的特征指标。但测量有严重认知功能障碍的阿尔茨海默患者的血浆GABA水平发现，血浆GABA与抑郁和冷漠评分呈正相关，与年龄呈负相关，说明在阿尔茨海默症的最后阶段表现与GABA能改变有关，这可能是导致阿尔茨海默症患者抑郁和冷漠的原因之一[38]。此外，对AD患者进行生前研究、死后研究、神经影像学研究和中枢神经GABA标记研究发现，GABA变化和程度存在很大差异，死后分析和神经影像学分析显示患者有显著的皮质受损，说明GABA在早、晚期AD患者中变化均很明显[33]。

因此，开发能够恢复阿尔茨海默症患者认知和记忆功能的化合物是一项非常重要的研究内容，但不幸的是，只是在开发对症治疗方面取得成功。临床和临床前研究认为神经递质功能障碍是导致该疾病的认知和神经精神症状的主要因素。阿尔茨海默症中的胆碱能缺乏促使在阿尔茨海默症中认知衰退的对症治疗中使用胆碱酯酶抑制剂，然而这种治疗方法在大多数患者中疗效一般，所以现在的研究重点是开发可以恢复阿尔茨海默症患者认知和记忆的化合物。而GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，GABA能神经元为胆碱能和谷氨酸能神经元提供广泛的神经支配，如降低胆碱能和谷氨酸能神经元活性，防止神经细胞过度兴奋，从而脑平衡稳态。且研究表明，GABA能系统的功能障碍可能导致人类的认知障碍，在严重的阿尔茨海默症病例中已发现GABA水平的显着降低，这可能是导致阿尔茨海默症的行为和心理症状的基础[39]。采用2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙基马来酸乙酯马来酸盐(NMZM)治疗阿尔茨海默病记忆缺陷，结果发现NMZM可通过减轻东莨菪碱诱导的大鼠齿状回长时程增强(LTP)抑制来改善学习和记忆，其以弱的方式直接激活海马神经元中的GABA受体，增强GABA受体敏感性。此外，NMZM还体现出在使用地西泮和戊巴比妥(GABA受体的激动剂)后增强GABA电流的作用，表明NMZM改善学习和记忆的作用部分依赖于对GABA受体的增强作用[40]。对4个月的小鼠进行电生理学研究发现，在印防己毒素(GABAA受体拮抗剂)作用下，高频刺激诱发所有小鼠的长时程增强，但在没有印防己毒素的情况下，仅在β样淀粉样蛋白纯合子小鼠中观察到这种增强；进一步研究发现，4个月大的纯合子小鼠中GABA相关蛋白的水平和GABA能中间神经元的数量减少，而给予地西泮后对小鼠记忆能力有所改善，表明GABA能缺乏是诱发记忆障碍的原因，也是β样淀粉蛋白积累的驱动力[41]。因此，研究阿尔茨海默症患者的其他潜在的可能性治疗靶点，如GABA能系统，在阿尔茨海默症患者治疗中可能会取得一定的突破。

4 癫痫症

癫痫患者长期以来被认为比一般人群具有更大的认知和行为功能障碍，很多患者在癫痫发作时或发作间隙出现注意力分散、学习记忆力减退等症状，严重影响患者的生活质量[42]。癫痫的特征为各种神经回路的过度兴奋，这是由于Glu介导的电压门控阳离子通道激发与GABA介导的阴离子通道抑制之间的不平衡导致偶发性振荡或神经元电活动的波动，因此GABA抑制性神经递质与Glu兴奋性神经递质不平衡被认为是癫痫发作的主要机制之一，GABA能神经和Glu能神经传递已成为控制癫痫的最重要目标[43-44]。研究发现，毛果芸香碱诱导的癫痫大鼠GABAARa1减少[45]，而增强GABAARa1表达可增加癫痫发作阈值，抑制SE后出现复发性或自发性癫作，提示GABAARa1功能抑制癫痫发病中起主要作用[46]。SINGH等[47]进一步研究发现，在戊死唑(PTZ)诱导的小鼠癫痫模型中小鼠出现明显的认知障碍，而经胍丁胺治疗后，改善了癫痫动物的癫痫严重程度和认知障碍，其机制可能是通过通过恢复Glu-GABA神经传递有关。以上研究证实，在癫痫患者、癫痫动物模型中海马区GABA及其介导的突触前/后活性水平降低，出现学习记忆减退，说明GABA参与了癫痫症状的发生。

目前，癫痫的药理和外科治疗反应差，且没有证据显示有可靠的药物能有效减轻癫痫患者中的记忆缺陷等并发症[48]。如采用乙琥胺、丙戊酸、拉莫三嗪治疗失神癫痫儿童，虽然发现乙琥胺和丙戊酸(低阈值的钙通道阻滞剂)作用于丘脑神经元中可有效治疗失神发作，但因其具有高的不良反应率和缺乏有效的癫痫发作控制，因此在癫痫治疗上受到限[49]。另外，通过采用前颞叶切除术和选择性杏仁核海马切除术对深部脑刺激治疗难治性癫痫，发现虽然具有一定治疗效果，但这种策略类似于植入的心脏除颤器，其不加选择地刺激某个大脑区域的所有神经细胞，包括与癫痫发作无关的神经细胞，从而降低疗效甚至导致不良副作用[50]。采用手术切除颞叶癫痫患者的一小部分脑癫痫灶替代药物治疗，如颞叶、杏仁核和海马，这种情况下，86%～90%的患者在2a内无癫痫发作，但手术会增加癫痫患者术后记忆减退的风险[44，50]，且给予具有抗惊厥药物或至少对惊厥无影响的记忆改善药物作为癫痫辅助给药，仍未有效改善记忆丧失的问题[48]，这就意味着在癫痫中发现更安全的记忆丧失疗法的需求未得到满足。另有研究发现，在癫痫小鼠丘脑内的GABA明显下调[47，缺失性癫痫的多种动物模型的共同特征就是丘脑GABA能抑制的受损[51]，而GABAA受体激动剂地西泮是用于治疗癫痫持续状态的经典抗癫痫药物[52]。此外，MATHE等[53]发现假马齿苋及假马齿苋皂素可通过逆转癫痫期间GABA、GABAA受体结合和GABAA受体亚基基因表达的改变而增强对癫痫的治疗效果，从而增强过度刺激中GABA介导的抑制，进而改善癫痫症状及其空间识别记忆障碍等。HUNG等[54]采用基因范围标记方法对癫痫患者进行观察发现，GABAA受体的α亚基中的遗传变异可以交互地影响抗癫痫药物的治疗反应。因此，GABA介导的抑制性神经传递可能是癫痫的治疗关键靶标，中枢神经系统兴奋-抑制平衡状态与学习记忆的关系可能为未来治疗癫痫所引起的记忆损伤的治疗提供了的思路，其中GABA系统抑制性减弱可能导致神经系统疾病，包括神经退行性病变，如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症和癫痫等，而GABA可以通过调控神经元活性来影响神经退行性病变的学习记忆能力。

中枢神经系统兴奋-抑制平衡状态与学习记忆密切相关，其中GABA系统抑制性减弱可能导致神经系统疾病，包括神经退行性病变，如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症和癫痫等，而GABA可以调控神经元活性提供正常的认知。目前研究发现，在神经退行性疾病的动物模型和患者身上的相关脑区GABA水平的降低、GABA功能障碍或GABA能系统受损，揭示了在神经退行性相关疾病中，大脑GABA神经系统改变是其脑功能衰退的重要标志，提示该神经退行性相关疾病与GABA能系统有着复杂的联系。而目前有关GABA系统在神经退行性疾病中有关记忆的研究不多，相关领域的分子机制研究大多数来源于跨物种的研究数据，因此需要进一步在人类身上得到验证。GABA系统在神经退行性疾病中体现出不可忽视的重要作用，尤其是对认知记忆的影响。然而，GABA对学习记忆调控的具体机制并不清楚，以GABA受体为靶点用于神经退行性疾病治疗的药物研究并没有取得很好的效果。因此，研究GABA系统中GABA合成或释放所需的物质、合成或释放的主要区域及控制GABA的关键受体在学习记忆力中的影响，找到影响GABA水平的关键因素，了解GABA在神经退行性疾病中的作用机制在治疗神经退行性疾病中具有良好前景，一方面为其药物研发及联合用药提供参考，另一方面也是为认知功能改善与学习记忆能力的提高及相关疾病的预防治疗奠定基础。