1例腹膜透析相关感染合并继发性甲状旁腺功能亢进患者的药学监护

代瑞甫，蔡 乐，朱 曼，张艳秀，陈 勤

（1.解放军总医院药学部，北京 100853；2.联勤保障部队第九二八医院药剂科，海南 海口 570100）

腹膜透析（腹透）是终末期肾脏病患者的主要替代治疗方式之一，腹透相关腹膜炎是腹透常见且严重的并发症，显著增加腹透患者的住院率和病死率[1]。及时诊治腹透相关腹膜炎，迅速控制感染，保护腹膜功能十分重要。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者随着肾功能的减退，会出现钙、磷、维生素D代谢的紊乱，进而刺激甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的分泌，最终导致继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）发生。药物治疗是控制SHPT的重要手段[2]。慢性肾衰患者对多种药物的药动学产生影响，且需要使用多种药物一体化治疗，给临床药物的选择、剂量调整以及药学监护带来挑战，临床药师应积极配合医师制定个体化的给药方案，密切监护患者的疗效和不良反应，确保药物治疗的有效性和安全性。笔者对1例腹透相关感染合并SHPT患者进行药学监护、优化治疗方案，以期为临床药学服务提供参考。

1 病例概况

患者，女性，30岁，身高167 cm，体质量59 kg，因“腹膜透析6年余，反复发生腹膜炎，皮肤多发钙化斑2年余”于2018年4月27日入院。患者于2010年曾出现紫癜、蛋白尿，未予治疗。2012年，因慢性肾功能不全（CKD 5期）开始腹透，其后尿量逐渐减少至无尿。2015年，患者出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，伴发热，体温约38 ℃，腹透流出液（peritoneal dialysis effluent，PDE）浑浊，自行使用头孢唑林联合头孢呋辛（具体剂量不详）腹腔注射，bid，治疗2周，症状好转。此后上述症状反复出现，每次自行使用头孢唑林联合头孢呋辛（具体剂量不详）腹腔注入，1 ～ 2周后可缓解。2016年，患者全身皮肤出现多处皮疹，自行挠破后可见白色钙化物，挤出钙化物后自行愈合，愈合后出现褐色瘢痕，伴全身骨、关节疼痛，以活动后为甚，查PTH大于200 pmol·L-1，未正规治疗。患者于2018年4月11日因腹痛、恶心、呕吐就诊于外院，PDE培养：金黄色葡萄球菌，给予头孢唑林联合头孢他啶（具体剂量不详）腹腔注射（qd）治疗，患者腹膜炎症状部分缓解，因腹透导管外cuff脱出，为进一步治疗收入院。

入院查体：T 36.4 ℃，P 90次·min-1，R 18次·min-1，BP 147/112 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。全身皮肤可见多处褐色点状疤痕。左侧腹部可见腹透导管留置，导管外cuff位于隧道口，可见白色脓性分泌物溢出，导管隧道口局部轻压痛，无反跳痛及肌紧张。双下肢Ⅱ°水肿。

辅助检查：白细胞计数5.43×109·L-1，中性粒细胞百分比72.5%，血红蛋白112 g·L-1；尿素13.92 mmol·L-1，肌酐806.9 µmol·L-1，血清白蛋白32.3 g·L-1，钙1.92 mmol·L-1，磷2.18 mmol·L-1；全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）2421 pg·mL-1。

入院诊断：1）慢性肾功能不全（CKD 5期），肾性贫血，肾性高血压，继发性甲状旁腺功能亢进症，腹膜透析；2）腹膜透析相关性腹膜炎；3）腹膜透析导管隧道口感染；4）慢性肾炎综合征，紫癜性肾炎；5）心功能不全。

2 主要治疗经过

患者入院后，完善相关检查明确诊断及病情，给予腹膜透析、抗感染、针对SHPT治疗，以及控制血压、纠正贫血、改善营养、改善微循环等慢性肾衰一体化治疗。CKD患者用药复杂，治疗相关问题较多，临床药师重点针对抗感染和SHPT的治疗给予用药建议和药学监护。

患者因腹透导管隧道口白色脓性分泌物溢出，入院后留取标本进行细菌培养，给予每日莫匹罗星软膏涂抹隧道口。入院第4天，患者出现下腹部压痛，腹泻，无发热，立即留取PDE标本进行细菌培养，同时查PDE常规：透明度：浑浊；白细胞计数5943×106·L-1；多核细胞百分比94%。考虑腹透相关腹膜炎，药师建议万古霉素联合第三代头孢菌素抗感染，医生未采纳，给予头孢呋辛钠0.75 g和左氧氟沙星0.3 g腹腔注入，qd。因隧道口分泌物细菌培养结果回报为表皮葡萄球菌，药敏试验结果示：头孢西丁筛选试验阳性，对苯唑西林、左氧氟沙星等耐药，对利奈唑胺、万古霉素敏感，药师建议将头孢呋辛钠调整为万古霉素，医生接受药师建议。其后PDE细菌培养结果回报为缓症链球菌，药敏结果：对万古霉素、利奈唑胺敏感，对红霉素耐药。药师建议停用左氧氟沙星单独使用万古霉素进行抗感染治疗，医生未采纳建议。治疗期间药师与医生根据患者临床症状及TDM结果共同制定万古霉素给药方案：入院第8天，给予第一剂万古霉素1 g腹腔注入；此后根据万古霉素TDM结果（第11天：10.86 mg·L-1；第14天：17.23 mg·L-1；第18天：19.82 mg·L-1；第25天：15.96 mg·L-1），分别于第11、15、20、25 d给予腹腔注入万古霉素各1 g。患者于入院第10天腹膜炎症状缓解，其后多次复查PDE细菌培养均为阴性，于第19天行腹膜透析导管拔除重置术。

针对SHPT治疗，患者入院后使用盐酸西那卡塞片（25 mg，qd）、碳酸司维拉姆片（1.6 g，tid），考虑到复方α-酮酸片（3.15 g，tid）每日可提供750 mg元素钙，未额外使用钙剂，在第20天复查iPTH为1445 pg·mL-1、血清钙为1.76 mmol·L-1（校正后为2.04 mmol·L-1），增加盐酸西那卡塞片的剂量为50 mg，qd。药师建议加用碳酸钙D3片（600 mg，qd），医师采纳。第25天复查血清钙为1.64 mmol·L-1（校正后为1.96 mmol·L-1），呈下降趋势，增加碳酸钙D3片的剂量为1200 mg。第27天复查iPTH为458.2 pg·mL-1，血钙、血磷接近正常范围，再次调整碳酸钙D3片为600 mg，qd。第30天，将盐酸西那卡塞片调整为25 mg，隔日1次。第31天复查血清钙为1.97 mmol·L-1（校正后为2.26 mmol·L-1），在正常范围内。

患者共住院33 d，腹透相关腹膜炎与SHPT的临床症状好转，出院。

3 临床药学监护

3.1 腹膜透析相关感染治疗方案的药学监护

3.1.1 腹膜透析相关感染治疗药物的品种选择 只要疑诊腹膜炎，都应将PDE送检细胞计数、分类、革兰染色和细菌培养；尽早开始经验性抗感染治疗。该患者初始抗感染方案为头孢呋辛钠联合左氧氟沙星，药师考虑该患者存在出口感染且腹透过程中反复出现腹膜炎，其腹膜炎可能与出口感染相关，且患者前次腹膜炎细菌培养为金黄色葡萄球菌，推测致病菌为革兰阳性菌可能性大，建议初始治疗方案调整为万古霉素联合第三代头孢菌素，医生未采纳建议。后因腹透导管出口分泌物细菌培养结果回报为耐甲氧西林表皮葡萄球菌，药师再次与医生进行沟通后，医生将头孢呋辛钠调整为万古霉素。其后PDE细菌培养结果回报为缓症链球菌，药敏结果对万古霉素敏感。药师根据细菌培养及药敏结果，考虑万古霉素可同时覆盖腹膜炎和出口感染的病原菌，建议停用左氧氟沙星，医生未采纳。腹膜炎的后续治疗在获得病原学检测结果后，应根据病原菌种类及治疗反应调整抗菌药物[1,3]，避免长期使用广谱抗菌药物，药师需加强与医生在抗菌药物合理使用方面的沟通，提高抗菌药物合理使用水平。

3.1.2 给药途径的选择 对于腹透相关腹膜炎，腹腔给予抗菌药物是首选的给药途径。以万古霉素为例，腹腔内给药可使抗菌药物留腹期间腹腔内维持较高的药物浓度，同时万古霉素腹腔给药生物利用度可高达60%左右，在没有腹膜炎时约50%的留腹剂量被吸收，而在腹膜炎期间近90%被吸收[3-4]，表明通过腹腔给予万古霉素留腹治疗时有相当比例的万古霉素进入体循环。其后将含有万古霉素的腹透液排出体外，更换为不含万古霉素的腹透液，在间断给药间期体内分布的万古霉素将重吸收入腹腔，有研究[5]表明此时万古霉素PDE浓度与血药浓度的比值约为0.37，因此只要当血药浓度在有效浓度范围内，那么在给药间期重吸收入腹腔的万古霉素基本可达到大于MIC的浓度从而发挥治疗作用。该药动学特点为腹腔给药治疗腹膜炎提供理论依据，而且腹腔给药可避免静脉穿刺，利于患者接受。因此除非患者有全身败血症征象，一般推荐选择腹透液中加入抗菌药物留腹治疗的方法。

3.1.3 万古霉素剂量调整的药学监护 万古霉素血药谷浓度应在10 mg·L-1以上，避免发生耐药[6]；当谷浓度＞20 mg·L-1时容易发生浓度相关的不良反应[7-8]。有研究[9]对31例革兰阳性菌感染的腹透相关腹膜炎患者应用万古霉素治疗的复发情况进行回顾性分析，发现在最初7 d万古霉素浓度低于9 mg·L-1的患者中69.2%出现腹膜炎复发；使用万古霉素4周的平均谷浓度低于12 mg·L-1的患者中64.3%出现腹膜炎复发，而谷浓度高于12 mg·L-1的患者均未复发。ISPD指南[3]推荐万古霉素谷浓度维持在15 mg·L-1以上。综上，药师认为万古霉素血药谷浓度应至少维持在10 ～ 20 mg·L-1，利用万古霉素TDM以及药动学原理等方法应争取将万古霉素血药谷浓度维持在15 ～ 20 mg·L-1。

万古霉素在体内基本不代谢，给药剂量的90%以原形经肾脏清除。肾功能正常时万古霉素t1/2β为4 ～6 h；肾功能减退者，万古霉素t1/2β延长，无尿患者万古霉素平均t1/2β为7.5 d。肾功能减退患者在使用万古霉素前需评估肾功能，并根据肾功能调整给药剂量。ISPD指南[3]建议采用间断腹腔注入时，万古霉素剂量为15 ～ 30 mg·kg-1，每5 ～ 7 d给药一次，该推荐剂量和频次变异程度较大，给临床用药带来一定的困难。有研究[5]对48例腹透相关腹膜炎患者腹腔给予万古霉素约30 mg·kg-1，在第5天监测万古霉素血药浓度，98%的患者血药浓度＞12 mg·L-1。本例患者体质量59 kg，万古霉素初始治疗剂量为1 g（约16.9 mg·kg-1），药师参考文献报道万古霉素在腹透人群中的药动学参数[10]进行估算，估测第3天血药浓度约为11.8 mg·L-1，第5天血药浓度约为9.3 mg·L-1（假设：Ke= 0.005 h-1，Vd=0.7×体质量，约70%腹腔给予的万古霉素吸收入体循环，简化模型以C = Cmax×e-Ket估算）。因此，药师建议万古霉素给药第3天查血药浓度，医生采纳建议，经查患者万古霉素给药第3天血药浓度为10.86 mg·L-1，当天再次给药。其后，医生在药师建议下根据TDM结果调整万古霉素给药时间，万古霉素血药谷浓度基本维持在15 ～ 20 mg·L-1。该案例提示万古霉素初始剂量为15 mg·kg-1时，采用每5 ～ 7天给药一次的方案可能导致万古霉素血药谷浓度偏低，临床有必要尽早进行血药浓度监测，根据血药浓度水平及时调整给药间隔。

3.2 西那卡塞引起低钙血症的处理

西那卡塞在降低PTH水平的同时，有引起低钙血症的风险，一项有关西那卡塞的荟萃分析显示[11]，与安慰剂相比，使用西那卡塞时低钙血症的风险增加8.5倍。因此对使用西那卡塞的患者应密切监测血钙水平。由于CKD患者常伴有低白蛋白血症，当血清白蛋白低于40 g·L-1时，建议采用校正钙。经监测，本例患者在西那卡塞治疗期间出现了低钙血症，经补钙等对症治疗后，血钙水平逐渐回升。在补充钙剂时需注意复方α-酮酸片中隐含的钙，每片复方α-酮酸片的总钙量约为50 mg，应注意钙的总摄入量，密切监测血清钙及患者的症状，避免出现高钙血症。

此外，药师在用药教育过程中告知患者盐酸西那卡塞片建议随餐服用或餐后立即服用以减少恶心、呕吐的不良反应，碳酸司维拉姆片建议随餐服用以提高降磷效果。通过对药物、饮食等综合管理，降低过高血磷、维持正常血钙、维持iPTH水平在正常值上限的2 ～ 9 倍[12]，以提高SHPT的治疗效果。

4 讨论

腹透相关腹膜炎是导致腹透患者技术失败的主要原因，积极的抗感染治疗对保护腹膜功能、维持腹透有着重要的意义。一旦出现腹膜炎表现的患者，在留取PDE标本后应尽早开始经验性抗菌药物治疗，经验性治疗须同时覆盖革兰阳性菌和阴性菌，后续根据临床治疗效果和药物敏感试验选用抗菌药物[3]。为了使腹腔维持较高的血药浓度，减少全身不良反应，首选腹腔应用抗菌药物。药师可利用治疗药物监测、药动学原理和循证医学证据协助医生给予患者最合适的剂量，保证治疗的安全性和有效性。CKD患者联合用药品种多，针对慢性肾衰一体化治疗监护过程中，应密切监测患者在调整用药剂量时可能伴发的不良反应，加强患者用药教育提高依从性。综上，笔者以腹膜透析相关感染及CKD相关并发症的治疗用药方案为切入点，为CKD患者提供专业的个体化药学服务，帮助医师制定给药方案和监护计划，在优化患者治疗方案和提高用药安全性等方面起到一定的积极作用。