磷酸奥司他韦致33例不良反应病例分析

刘 洋，夏彬彬，成 华

（首都医科大学附属北京潞河医院药学部，北京 101149）

磷酸奥司他韦于2001年9月作为处方药获准在我国上市，适用于成人和1岁及以上儿童流感的治疗，成人和13岁及以上青少年甲型和乙型流感的预防。该药是一种强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放而减少甲型或乙型流感病毒的传播[1-2]。来自国内外的多项研究都肯定了奥司他韦在2009年甲型H1N1流感预防和治疗中的作用[3-4]。该药物是抗禽流感病毒、甲型H1N1病毒最有效的药物之一[5]。磷酸奥司他韦主要的不良反应为消化道反应（呕吐、恶心、腹泻、腹痛），其次为神经精神异常（头晕、头痛、幻觉、行为异常、谵妄和焦虑等）[1]。为进一步研究磷酸奥司他韦的不良反应（adverse drug reaction，ADR）规律和特点，笔者对磷酸奥司他韦所致不良反应病例进行分析，旨为临床安全合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“磷酸奥司他韦”、“不良反应”为检索词，检索2000年1月- 2018年6月PubMed数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、万方医学网、维普中文科技期刊数据库（VIP），下载关于磷酸奥司他韦致ADR的个案报道文献，剔除病历资料记录不全，不同期刊重复报道的病例及综述性文献，共查阅到符合标准的文献31篇，符合标准的病例33例。

1.2 方法

采用Excel软件，对入选病例按患者的年龄、性别、原患疾病、用药剂量、剂型、ADR出现时间、累及系统-器官及临床表现、处理和转归等信息进行统计和分析。

2 结果

2.1 性别与年龄

33例患者中，男性17例（51.52%），女性16例（48.48%）；最小年龄为2月龄，最大年龄为90岁，平均年龄（40.78±24.33）岁。20岁以内的儿童、青少年以及大于60岁以上的老年人ADR发生率最高，分析其原因，可能为儿童及老年人自身免疫力低下，为流感发病高危人群，应用磷酸奥司他韦预防及治疗流感的概率增加，从而导致其ADR的发生率增加，详见表1。

表1 患者的年龄与性别分布情况Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 原患疾病

33例患者中，原患疾病以甲型流感、甲型H1N1流感最多（48.48%），其次是流感样症状（15.15%）和上呼吸道感染、疑似流感（15.15%），详见表2。对患者来源及既往病史进行统计，30例（90.91%）为住院患者，3例（9.10%）为门诊患者。有合并既往病史的患者为15例（45.45%），其中40岁以上患者13例（39.39%）。既往病史包括高血压病（5例次）、慢性阻塞性肺病（3例次）、精神分裂症（2例次）、2型糖尿病（2例次）、支气管哮喘（1例次）、血管性痴呆（1例次）、冠心病（1例次）、慢性肾功能衰竭（1例次）、帕金森病（1例次）、急性早幼粒细胞白血病、自体干细胞移植（1例次）、系统性红斑狼疮合并肺炎球菌性脑膜炎（1例次）、多发性骨髓瘤（1例次）。

表2 原患疾病分布情况Tab 2 Distribution of original disease

2.3 用法用量

33例患者中，用法用量构成比最高的是75 mg，bid（26例，78.79%）。另外，1例老年患者用法为75 mg，qd，用于流感预防[6]，符合磷酸奥司他韦说明书用法；1例重症流感患者，用法为150 mg，bid，属超说明书剂量用药，WHO颁布的新甲型H1N1流感药物治疗指南建议重症患者奥司他韦治疗剂量加倍，但高剂量奥司他韦用于流感重症患者的安全性是未知的[7-8]；1例1岁8个月的甲型H1N1流感患儿[9]，用法为30 mg·kg-1·d-1，该用量远远高出说明书推荐用量，属超说明书剂量用药（见表3）。奥司他韦剂型以胶囊剂为主30例（90.91%），2例儿童患者使用剂型为颗粒剂，1例未记录剂型。

表3 用法用量Tab 3 Usage and dosage

2.4 ADR发生时间

ADR发生时间主要集中在用药后72 h内（30例，90.91%），其中发生时间最短的为用药后2 h，最长的为用药后12 d，详见表4。

表4 ADR发生时间分布Tab 4 Occurrence time disribution of ADR

2.5 ADR累及系统-器官及临床表现

磷酸奥司他韦致ADR可累及多个系统-器官，主要包括中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤系统、血管神经系统、心血管系统等。其中，中枢神经系统最多（13例，39.40%），其次为消化系统（7例，21.21%），详见表5。

2.6 ADR 处理和转归

33例磷酸奥司他韦致ADR病例报告中，30例患者通过停药或对症治疗后，症状减轻或恢复正常；其余3例未详细记录转归情况，无死亡报告。

表5 ADR累及系统-器官及临床表现Tab 5 Clinical manifestation of ADR in different systems and organs

2.7 ADR 因果关系分析

根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应报告和监测管理办法》ADR因果关系判断标准[10]，对33例病例报告进行评价：肯定（1例），很可能（19例），可能（13例）。

3 讨论

3.1 ADR与患者的性别、年龄分析

33例ADR报告中，男女比例相当，由于收集到的ADR病例数较少，研究结果并不能给出磷酸奥司他韦致ADR发生的人群特点。年龄最小的患者为疑似流感的2个月患儿，属超说明书用药，但2009年甲型H1N1流感流行性暴发后，欧洲和美国食品和药物管理局批准奥司他韦用于1岁以下婴儿[11]，同时我国《流行性感冒诊断与治疗指南》（2011年版）也提供了1岁以下儿童治疗和预防流感服用奥司他韦的推荐剂量及3个月以下婴儿的治疗剂量[12]，但安全性有待进一步明确。儿童及老年人应用磷酸奥司他韦致ADR的病例数最多，对于该类人群使用奥司他韦时须密切关注病情变化，严格遵照说明书用药，一旦发生不良反应，应立即停药并对症治疗。

3.2 ADR与原患疾病

在33例ADR病例报告中，大部分的病例用于流感的治疗，少部分的病例用于流感的预防。根据流行性感冒诊断与治疗指南，凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，不管是否有并发症危险因素、发病＜ 48 h或＞ 48 h就诊的患者，均可以从抗病毒治疗获益。因此，大部分病例均遵照指南适应证用药。对患者来源进行分析，90%以上的患者为住院患者，但是其中大部分患者为门诊应用磷酸奥司他韦出现严重ADR后住院进行治疗。病例中15例患者合并既往病史，其中13例患者发生ADR的症状与既往病史没有明确相关性，只有2例合并慢性精神分裂症病史的患者[13]，精神分裂症状控制良好，服用奥司他韦治疗流感期间精神症状急性加重，可基本排除既往病史对ADR表现的影响。

3.3 ADR与用法用量

在33例ADR病例报告中，大部分患者磷酸奥司他韦用法用量符合说明书的推荐，少数病例属超说明书用药，磷酸奥司他韦在应用的过程中，应按照说明书推荐的用法用量使用，对于婴幼儿等特殊人群，以及使用高剂量磷酸奥司他韦的重症患者，因缺乏相关安全性数据，使用磷酸奥司他韦过程中应密切关注患者的病情和身体状况，尽量减少不良反应的发生。

3.4 ADR与发生时间

在33例ADR病例报告中，ADR发生时间主要集中在用药后72 h内，有半数发生在用药后48 h内。提示磷酸奥司他韦所致ADR以速发型为主，这与文献报道结果相一致，磷酸奥司他韦引起神经精神不良事件通常出现在开始用磷酸奥司他韦的最初48 h内[5]。有2例发生于用药后5 d和12 d[9,14]，均为皮肤系统不良反应，提示该药物不良反应可能存在迟发特性，经停药及对症治疗后患者均好转，建议临床应用奥司他韦过程中应注意观察用药后是否发生迟发型不良反应，避免严重ADR的发生。

3.5 ADR累及系统-器官及临床表现

33例ADR病例累及多个系统-器官，其中中枢神经系统最多，其次为消化系统。磷酸奥司他韦用于成人流感治疗的Meta分析结果表明，不良反应主要集中在胃肠道，表现为恶心、呕吐[15]。文献报道，2012年我国ADR监测中心数据和WHO数据基本一致，磷酸奥司他韦所致不良反应排名第1位的为消化道反应，多数可自行或经过对症处理后好转，其次为神经精神异常，严重者可发展为抑郁甚至自杀，大部分报告来自日本，主要是儿科患者[1]。本文收集到的消化系统不良反应均较严重，如急性肠出血、出血性结肠炎等，可能恶心、呕吐等相对轻微的不良反应受到的关注度较小，作为病例报告单独报道的概率较小。奥司他韦引起的神经精神异常是该药最受关注的不良反应，在本文收集的33例报告中也为最多，但其中只有3例为青少年，经停药及对症处理后均好转。但有最新研究表明磷酸奥司他韦不会增加儿童自杀的风险[16]。磷酸奥司他韦还会导致皮肤系统、外周神经系统、血管神经系统及心血管系统不良反应，通过停药及对症治疗后均好转，临床应用中应该引起重视，一旦发生此类不良反应立即停药并采取处理措施[17]。

综上，磷酸奥司他韦作为流感预防及治疗的一线用药，大部分患者应用耐受性良好[18]。但也会引起一些较严重的不良反应，尤其是大剂量应用及应用于婴幼儿及老年人等免疫功能低下的人群时，应密切随访患者用药后的情况[13]。磷酸奥司他韦引起的不良反应多为速发型，但也有迟发型的较为严重的皮肤系统不良反应[9,14]。因此临床在使用该药物时应高度重视，严格遵照说明书用药，一旦发生不良反应，立即给予处理，以免造成严重后果。同时，药师应积极深入参与临床药学实践，对患者进行用药监护，尽可能在第一时间发现ADR并做出干预，提高ADR上报的数量及质量[19]。