哌拉西林钠他唑巴坦钠致Stevens-Johnson综合征1例

2019-01-05 06:45宋惠珠王祥卫黄晓娜蔡小军南京医科大学附属无锡市人民医院药学部江苏无锡214023
中国药物应用与监测 2019年1期
关键词:哌拉药疹巴坦

任 林,宋惠珠,王祥卫 ,黄晓娜,蔡小军(南京医科大学附属无锡市人民医院药学部,江苏 无锡 214023)

1 临床资料

患者,男性,68岁,3 d前进食油腻食物后出现上腹痛,剑突下为主,持续性胀痛,无放射痛,无恶心、呕吐,无畏寒、发热。于2018年5月20日至我院急诊就诊,查血常规:WBC 14.35×109·L-1,N%77.6%,PLT 270×109·L-1,CRP 127.3 mg·L-1;肝肾心功能:钾3.34 mmol·L-1,氯92.8 mmol·L-1,葡萄糖13.69 mmol·L-1,余项正常;血清淀粉酶208 IU·L-1;糖化血红蛋白7.9%;心电图:ST-T改变;全腹部CT平扫:胰腺头部体积增大且密度不均,伴周围渗出。既往有糖尿病病史,平时口服“格列美脲、阿卡波糖”治疗,血糖控制可。急诊现以“急性胰腺炎、2型糖尿病”收住我院消化内科。病程中患者皮肤、巩膜无黄染,无咳嗽、咳痰,无反酸、嗳气,无黑便,无心前区疼痛,小便正常,近期体重无明显减轻,既往无食物、药物过敏史,无输血史。

入院后给予禁食、注射用奥美拉唑钠(40 mg,bid,ivgtt)抑酸、生长抑素注射剂(3 mg,q 12 h,微泵)抑酶、注射用乌司他丁(20万u,qd,ivgtt)减轻炎症反应、注射用拉氧头孢钠(2 g,bid,ivgtt)联合莫西沙星注射液(0.4 g,qd,ivgtt)抗感染、胰岛素皮下注射控制血糖、营养补液支持等治疗后,患者腹痛逐渐减轻,体温正常。6月6日:复查腹部CT示腹腔渗出较前无明显改变,但病灶较前已有明显局限趋势,抗菌药物更换为哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g,q 8 h)抗感染治疗,余治疗方案不变。6月8日晨,患者胸腹部、背部及颜面部出现散在红色皮疹,考虑药物过敏,停用哌拉西林钠他唑巴坦钠,加用氯雷他定片、地塞米松注射液(5 mg,qd,ivgtt)抗过敏。6月11日,皮疹较前进展,全身散发皮疹,并出现口唇黏膜破溃糜烂,地塞米松调整为(10 mg,qd,ivgtt)加强抗过敏。6月14日,患者皮疹未见减轻,局部疼痛明显,腹部、背部及颜面部出现隆起性红色丘疹,四肢仍有散在新发皮疹,且臀部、耳后、四肢、背部、外阴出现皮肤大面积破溃糜烂、松解、水泡样形成,伴明显渗出,经皮肤科及临床药师会诊,诊断为重症多形红斑型药疹。临床药师建议给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 ~ 80 mg)及丙种人免疫球蛋白(10 g,qd,ivgtt)抗过敏治疗,同时加强对血糖的控制,此外患者目前假性胰腺囊肿病情稳定,根据影像学表现及临床表现没有感染的征象,建议以对症保守治疗为主,暂时没有使用抗生素的指征,但在激素用药过程中要警惕合并感染的可能。皮肤科考虑注射用甲泼尼龙琥珀酸钠对糖尿病患者血糖的影响较大,建议在使用丙种人免疫球蛋白的基础上继续应用地塞米松并加量至15 mg,qd治疗,临床医生结合家属意见,暂缓使用人免疫球蛋白。治疗3 d后(6月17日),患者皮疹较前加重,呈大面积潮红,将地塞米松(15 mg,qd)更换为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg,qd)联合丙种人免疫球蛋白(10 g,ivgtt,qd)应用,同时请内分泌科会诊加用门冬胰岛素30注射笔芯及甘精胰岛素注射液(300 u)控制血糖。5 d后(6月22日),患者全身未见新发皮疹,四肢皮疹逐渐隐退,头面部、背部及颈部皮肤脱屑后露出新生表皮,背部、臀部及外阴皮肤松弛,局部皮肤破溃、表面渗出均减少,口唇糜烂较前愈合好转,口腔内白斑较前减少,临床症状明显好转。

2 讨论

2.1 哌拉西林钠他唑巴坦钠与重症多形红斑型药疹的关联性评价

患者因3 d前进食油腻食物后,引起急性胰腺炎发作,查血常规提示血象明显升高,CRP 127.3 mg·L-1,临床给予莫西沙星(0.4 g,qd)联合拉氧头孢(2 g,bid)治疗,抗感染治疗半月余,换用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g,q 8 h),治疗3 d后,患者腹部、背部及颜面部出现皮疹,及时停用哌拉西林钠他唑巴坦钠,患者病情进展加重,腹部、背部及颜面部出现隆起性红色丘疹,局部破溃,口唇糜烂,两侧耳廓后皮肤剥脱,表面渗出,尿道口黏膜破溃,局部瘙痒,疼痛。重症多形红斑型药疹诊断成立。本例患者出现此可能相关的不良反应已经符合4项判断条件,即:①存在合理的时间关系。患者入院前无皮疹等皮肤疾病,入院后应用拉氧头孢(2 g,bid)联合莫西沙星注射液(0.4 g,qd)治疗15 d,之后更换为哌拉西林钠他唑巴坦钠(4.5 g,q 8 h)治疗3 d即出现了全身表皮大面积剥脱、渗出、疼痛、黏膜受累等临床症状。②该反应具有发生的理论基础。以往文献报道,抗菌药物所致不良反应中就有用药后引起重症多形红斑型药疹的情况,且在中国的一项对166例重症多形红斑型药疹调查亦发现,由抗菌药物引起的占29.5%(49例),其中青霉素类占7.2%(12例),头孢菌素类占4.2%(7例),喹诺酮类占3.6%(6例)[1]。③患者停药并采取积极的抗过敏对症治疗后临床症状好转。④患者停药后未再次使用哌拉西林钠他唑巴坦钠。⑤患者出现皮疹时,神志清,无腹痛、腹泻,皮肤、巩膜无黄染,心律齐,腹软,患者胰腺炎病情基本稳定,因此排除原发疾病的影响。综合上述原则进行评价,该患者的重症多形红斑型药疹不良反应与哌拉西林钠他唑巴坦钠的使用关联性评价结果为“很可能”关系。

2.2 哌拉西林钠他唑巴坦钠引起重症多形红斑型药疹的机制

重症多形红斑型药疹是一种以全身表皮大面积剥脱坏死、黏膜受累为主要临床表现的可危及生命的严重急性皮肤黏膜炎症[2]。其发病机制复杂,目前认为Ⅳ型超敏反应是介导该疾病的主要机制。抗菌药物分子量相对较小,不具备免疫原性,通常被称为半抗原。该患者所应用的莫西沙星和哌拉西林钠他唑巴坦钠经静脉滴注进入机体,与蛋白结合后形成半抗原-载体复合物,并由半抗原转换为具备免疫原性与抗原性的完全抗原,激活人体的细胞免疫系统。CD8+T细胞活化后,早期通过接触依赖的杀伤机制依赖颗粒酶B、颗粒溶介素和穿孔素杀伤角质形成细胞等靶细胞,而后期则通过细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞激活的Fas/Fas配体途径介导表皮细胞的凋亡,从而引起表皮大面积坏死、溶解和剥脱[3]。而当重症多形红斑型药疹发生后,炎症因子TNF-α、INF-γ等表达增高,进一步上调角质形成细胞表面表达的FasL从而通过Fas/Fas配体途径放大角质形成细胞自身的凋亡形成恶性循环。此外,重症多形红斑型药疹的皮损疱液中存在NK样CD56+T细胞,其表面具有对HLA-E特异性激活作用的NK细胞受体,NK样T细胞可通过此受体与角质形成细胞表面的HLA-E特异性结合发挥其杀伤作用从而导致角质形成细胞的坏死[3]。

2.3 哌拉西林钠他唑巴坦钠引起重症多形红斑型药疹的干预措施和临床建议

重症多形红斑型药疹发生后,经皮肤科会诊后建议使用地塞米松联合丙种球蛋白(10 g,qd,ivgtt)抗过敏治疗9 d,剂量从5 mg调整到15 mg,药疹改善效果不明显。临床药师考虑到该患者合并有糖尿病,激素会影响血糖的代谢导致血糖升高,而以往的研究表明注射用甲泼尼龙琥珀酸钠对血糖波动的影响较地塞米松小[4],建议更换激素,并监测患者的血糖,此外笔者查阅相关文献后发现,丙种球蛋白联合激素治疗,可以快速控制症状,减少激素用量,从而减少并发症,缩短住院时间[5],且一项对90例单用激素治疗和76例联用激素与丙种免疫球蛋白治疗的SJS/TEN患者其治疗结果的比较研究发现,联用丙种免疫球蛋白的患者其死亡率低于单用激素的患者[6]。因此,我们积极建议将地塞米松调整为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 ~ 80 mg,qd冲击治疗并同时联合丙种免疫球蛋白(10 g,ivgtt,qd)应用。由于重症多形红斑型药疹易引起内脏损害,以肝、肾功能异常为多[7],且该患者皮肤及口腔黏膜破溃伴渗出,激素应用已超过10 d,存在感染的高危因素,因此,治疗过程中需动态监测患者的血常规,CRP及PCT,并注意观测患者的血糖及体温、肝、肾功能,加强皮肤黏膜的护理,避免继发细菌、真菌及病毒的感染。该方案治疗一周后,患者全身未见新发皮疹,四肢皮疹逐渐隐退,面部及颈部皮肤脱屑后露出新生表皮,背部、臀部大面积表皮破损及表面渗出减少,疼痛与瘙痒消失,口唇黏膜糜烂愈合。

综上,哌拉西林钠他唑巴坦钠在临床使用过程中应加强药学监护,其所致的重症多形红斑型药疹是罕见的不良反应。重症多形红斑型药疹的临床病情变化迅速,死亡率大于30%[6],一旦发现,应停药并给予积极治疗。本文通过临床药师参与一例急性胰腺炎应用哌拉西林钠他唑巴坦钠致重症多形红斑型药疹治疗并实施合理的药学监护,旨为临床合理用药提供参考。

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