对1例肾功能延迟恢复的老年患者合理使用万古霉素的药学监护

张青霞，王 哲，闫素英（1．首都医科大学宣武医院药学部，北京 10005；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 10005；.首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 10008）

自从Edmund Kornfeld等于1953年首次从东方链球菌中分离得到万古霉素以来，万古霉素一直被广泛应用于抗革兰阳性球菌引起的各种严重感染，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）依然具有显著的疗效。陈春燕等[1]回顾110例接受万古霉素治疗的重症肺炎患者，结果提示肾损伤的发生与谷浓度存在相关性。王秋雁等[2]回顾分析了90例接受万古霉素治疗的老年患者，结果显示即使血药谷浓度维持在指南推荐的10 ～ 20 μg·mL-1范围内，越高的谷浓度引起老年人群肾损伤的概率越大，尤其是当谷浓度超过15 μg·mL-1时。对于肾功能不全的患者由于药物半衰期的延长致药物蓄积从而导致较高的血药浓度[3]。而黄兴富等[4]的研究显示在重症感染时，由于渗出、低蛋白血症等原因万古霉素很难达到目标谷浓度，未得到有效控制的感染也可以引起肾功能的下降。以上研究提示在老年人群中，万古霉素的肾功能损伤发生率要高于正常人群，其中存在多种危险因素。因此，临床药师通过密切监测老年肺部感染患者相关指标，在接受万古霉素治疗前及时纠正患者状态，用药后根据血药浓度调整用药剂量，可以有效地减少肾功能损伤的发生。笔者通过回顾分析一例老年肺部感染患者抗感染治疗后出现肾功能下降，并且停用相关药物后患者肾功能先继续升高然后逐渐下降的病例，探讨如何正确使用万古霉素及其肾功能损伤的防治措施，旨为临床合理使用万古霉素提供参考。

1 病例概况

患者，女性，82岁，身高155 cm，体质量60 kg，因“呼吸困难，咳嗽咳痰，胸痛1个月余，加重 3 d”以冠心病收入心内科，1个月前因感冒后出现咳嗽、咳痰伴气喘，于2018年2月就诊于外院，诊断为“慢性喘息型支气管炎急性发作、阻塞性肺气肿”。治疗期间予以氨溴索化痰，氨茶碱平喘，地塞米松、泼尼松抗炎治疗，未见好转后出院。3月9日病情加重，呼吸困难，咳黄痰，胸痛症状明显，位置为前胸及后背，遂入我院急诊科。因呼吸困难等症状考虑为急性冠脉综合征，于3月12日转入心脏科。患者既往高血压病史20年，口服厄贝沙坦150 mg，qd，血压控制较为稳定。患者有50年吸烟史，青霉素过敏史。

2 主要治疗经过

入院查体：T 36.5 ℃、HR 68次 ·min-1、BP 171/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）、R 19次·min-1。双肺呼吸音粗，可闻及明显干湿啰音，胸片示双肺纹理增多紊乱，透过度增强；左下，右中、下肺野见结节样稍高密度影。右肺内带、右下肺野及左中下肺野斑片状稍高密度影。3月13日血肌酐为66 μmol·L-1（肌酐清除率为55 mL·min-1），尿素7.6 mmol·L-1，白蛋白26.9 g·L-1；因近3 d出现呼吸困难加重伴咳黄痰，具备《抗菌药物临床应用指导原则》2015版慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的抗菌药物应用指征。同时具备近期住院病史及使用糖皮质激素两条标准，为铜绿假单胞菌高感染风险患者，指导原则推荐采用抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷或环丙沙星、左氧氟沙星。2018年3月12日进入心脏科后给予头孢米诺1 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，qd，ivgtt及依替米星0.3 g + 0.9%氯化钠注射液250 mL，qd，ivgtt抗感染治疗，抗感染效果不理想，因为头孢米诺属于头霉素类对铜绿假单胞菌无效，治疗方案不合理；3月14日及3月16日两次痰培养均为黄曲霉菌，且各项感染指标仍在升高，3月19日呼吸科会诊诊断为COPD急性加重及肺部真菌感染，抗感染方案更换为伏立康唑200 mg + 0.9%氯化钠注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；万古霉素0.5 g +0.9%氯化钠注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，q 8 h，ivgtt。根据《万古霉素临床应用中国专家共识2011版》，对于晚发医院获得性肺炎，具备近90 d入院≥2次的、3个月接受过抗菌药物治疗、下呼吸道分泌物涂片可见革兰阳性球菌的，为强MRSA经验治疗指征。该患者为老年，基础肌酐清除率为55 mL·min-1，根据注射用盐酸万古霉素说明书（稳可信，2016年7月28日修订）计算剂量应为849.3 mg·d-1，因此采用0.5 g，q 8 h的剂量偏大。且患者同时联用伏立康唑注射液及呋塞米利尿剂等存在肾毒性的药物，临床药师审核医嘱时提醒医生要监测肾功能和万古霉素血药浓度以指导剂量调整。3月27日中午患者突然出现呼吸困难、大汗、意识减退转入监护室，并且进行无创呼吸机辅助呼吸；3月27日血肌酐升至112 μmol·L-1，尿素7.47 mmol·L-1，监护室医生请临床药师进行会诊协助指导治疗方案调整，临床药师建议停用万古霉素，考虑到28日患者痰培养结果找到肠球菌（4+）和黄曲霉菌（2+），建议将伏立康唑注射液换成伏立康唑片，头孢哌酮舒巴坦更换成亚胺培南西司他丁，感染科及呼吸科主任会诊建议加用卡泊芬净；3月28日检测万古霉素血药谷浓度为34.71 μg·mL-1；停用万古霉素后，患者体温逐渐恢复正常、炎症指标（WBC、N%、PCT）迅速下降、胸片见好，心脏超声EF：64%。4月1日WBC 8.8×109g·L-1，中性粒细胞7.76×109g·L-1，4月8日WBC 6.58×109g·L-1，中性粒细胞5.49×109g·L-1，T 36.4 ℃，但患者血肌酐依然持续升高，停用万古霉素第8天（4月4日）血肌酐最高升至388 μmol·L-1，尿素为24 mmol·L-1，停用万古霉素第9天血肌酐开始逐渐下降。随着感染的有效控制及心功能明显改善而肾功能先出现恶化然后缓慢恢复这种不同步演变的现象困扰着临床。4月9日临床再次邀请临床药师会诊分析治疗方案。临床药师查阅文献及《热病第46版》等相关书籍并结合该患者情况，高度怀疑肾功能损伤及肾功能恢复延迟主要为万古霉素不良反应所致。因此，药师建议临床进行万古霉素血药浓度检测，4月11日（万古霉素停药第15天）万古霉素血药浓度为11.44 μg ·mL-1，4月20日（万古霉素停药第24天）万古霉素血药浓度为3.55 μg·mL-1，至患者4月23日出院血肌酐一直在逐渐下降，出院当日血肌酐为236 μmol·L-1。

3 讨论

3.1 低血容量可促发万古霉素引起肾功能不全及肾功能恢复延迟

老年患者常伴有肾前性肾功能不全，由于排尿功能的障碍，常导致老年人饮水较少，往往伴有低血容量。有研究显示，75岁老年人较40岁人群，人体内的绝对水含量可以下降10% ～ 11%[5]。药物进入体内后，由于水溶性药物分布容积的减小，常导致较高的血药浓度[6]。患者入院时肌酐66 μmol·L-1，尿素7.6 mmol·L-1，提示患者有肾前性肾功能不全，而且入院后不除外心衰给予呋塞米利尿，该患者于3月19日开始使用万古霉素0.5 g，q 8 h，剂量稍偏大，3月28日血药浓度已经超过危急值，为34.71 μg·mL-1，血药浓度如此快速升高，应考虑不除外低血容量因素。

3.2 心肾综合征引起早期肾功能恶化

Bongartz等[7]于2005年根据心力衰竭和慢性肾功能不全同时存在显著恶化临床预后的特点首次提出了心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念。陈东等[8]的研究显示，感染诱发的CRP升高是CRS重要的风险因素。炎症因子可以影响心肌细胞功能，进而引发微循环障碍，加重肾脏损伤[9]。在老年患者人群中，未得到有效控制的感染可以诱发心肾综合征，而这种肾功能损伤在积极地抗感染治疗后是可逆的[10]。该例患者早期反复不愈的感染是引起早期肾功能下降的诱因之一，在治疗后期感染得到有效控制，白细胞、中性粒细胞等指标回落，心功能也得到明显改善，但肾功能依然恶化，这种不符合心肾综合征发展规律的临床演变也困扰着临床医师的决策。

3.3 半衰期延长使药物在体内蓄积

万古霉素静脉给药后，消除方式符合二室一级药代动力学模型[11]。3月23日患者检测万古霉素回报危急值34.71 μg·mL-1，其采血时间为05：59，患者停药后按照药师的建议分别在4月11日和4月20日进行血药浓度检测，4月11日万古霉素血药浓度11.44 μg·mL-1，采血时间06：04，4月20日万古霉素血药浓度3.55 μg·mL-1，采血时间11：34。依据残数原理，万古霉素半衰期可简化为t1/2= 0.693Δt（/lnC1- lnC2）[12]。因此通过计算可以获得两个时间段内药物半衰期分别为284.7 h和131.17 h。从患者肌酐水平变化，也可以发现，患者肌酐水平并没有因停药而快速恢复，反而在一周左右的时间内持续恶化，体内代谢不出的万古霉素在很大程度上加重了肾脏的负担，而后期随着肾功能的逐渐恢复，半衰期恢复至131.17 h，肌酐水平也快速下降。万古霉素在肾衰竭患者体内半衰期的延长导致蓄积，而蓄积的万古霉素反过来加重了肾脏负担，形成恶性循环，最终导致患者肌酐在停药后长时间不能恢复至初始治疗的水平。

3.4 药物相互作用

研究显示万古霉素联合使用肾毒性药物较单独使用肾毒性发生率可升高至35%[13]，因此在临床抗感染治疗中医生应注意避免同时使用肾毒性药物。本例患者在治疗过程中，依替米星停药40 h后使用万古霉素，按依替米星半衰期1.5 h计算，已超过5个半衰期，但研究证实，老年人随着年龄增长，肾小球滤过率下降可使依替米星的半衰期较青年组明显延长[14]。而氨基糖苷类联合使用万古霉素可致急性肾衰竭的发生率高达20% ～ 30%[15]。因此肾功能损伤后不能及时排除体外的依替米星和万古霉素依然存在相互作用。患者停用万古霉素后由于其半衰期延长，体内长时间具有较高的万古霉素血药浓度，与头孢哌酮和伏立康唑注射液均可发生相互作用。而联合使用多种肾毒性药物不仅提高肾损伤的发生率，甚至可以引起肾衰竭[16]。伏立康唑注射液对于血肌酐明显异常升高的患者是不适宜的，在药师干预下临床同意停药更换治疗方案。磺丁基-β-环糊精钠是伏立康唑注射液的赋形剂，经由肾脏代谢，3月26日患者肌酐清除率已经下降至29.72 mL·min-1，不应再使用注射剂。

4 小结

对于有肾前性肾功能不全的老年患者，入院时在心脏功能允许的情况下应及时补液，纠正低血容量可以有效避免水溶性药物血药浓度的快速升高，从而避免过高血药浓度引起肾功能的损伤。此外临床药师也应关注患者蛋白水平，老年人营养水平差，常伴有低蛋白血症，较低的血浆蛋白可以使处于游离状态的药物增多，引起药物作用增强甚至产生毒性反应。对于低蛋白血症的老年患者，药师应及时提示临床医生将蛋白纠正至正常水平。对于万古霉素剂量的选择，2011版《万古霉素临床应用中国专家共识》指出，除非肌酐清除率证实肾功能正常，否则老年人均应采用较低剂量即0.5 g，q 12 h的给药方式。患者一旦接受万古霉素治疗，药师应建议临床定期监测肌酐水平，这有利于及时发现不良反应的发生。

老年感染患者，由于感染急性期心脏和肾脏负担加重，常有肌酐水平的升高，有效地抗感染治疗，可以去除诱因，打破心肾之间的恶性循环。但在感染得到有效控制后，肾功能依然恶化时，临床药师应及时提示临床是否存在药物蓄积引起的肾损伤，条件允许时应对高度怀疑的药物进行血药浓度监测。分析体内药物的实际水平，不仅有利于判断不良反应来源，也有利于后续治疗药物的选择。

对于老年患者由于肾功能的退行性下降，万古霉素等多种药物半衰期都会延长，为了避免不良药物相互作用，应在监测万古霉素血药浓度下指导合用其他肾毒性抗生素，单纯以5个半衰期为参考不能及时发现肾功能损伤，从而不能及时发现和防范药物相互作用以致进一步加重肾功能的损伤。若病情许可应尽量选用不会影响肾功能的抗生素。有研究[17]显示，亚胺培南西司他丁、氧氟头孢和磷霉素通过加速万古霉素的分泌并抑制肾小管对万古霉素的重吸收而减少肾毒性的发生，可以作为联合用药的选择对象。此外这种药物半衰期的延长常由于肾功能下降引起，而具有肾毒性药物体内的蓄积，又会加重肾功能的进一步恶化，形成药物肾毒性与肾功能下降之间的恶性循环，药师在临床查房中，对于入院后肌酐水平急剧升高，尤其是在不符合疾病发展规律时，应警惕是否存在药物因素，及时发现蓄积的肾毒性药物，及时更换用药方案来打断恶性循环，肾功能水平会随着体内药物血药浓度的下降恢复至基线水平。这种恢复不一定在停药后立即开始，因为体内蓄积的药物可能长时间不能排除。规律的血药浓度检测有利于临床后续用药的选择。