DNA甲基化对糖尿病心血管并发症的调节机制研究进展

糖尿病是严重影响人类生命健康的慢性代谢紊乱性疾病。目前，虽然糖尿病病人心血管事件发生率显著降低，其仍是糖尿病病人致死和致残的主要原因[1]。迄今为止，糖尿病心血管疾病(CVD)的发病机制被广泛研究。慢性暴露于高血糖条件下导致的血管损伤可能是由活性氧(ROS)的释放[2]、晚期糖基化终产物(AGEs)的形成、蛋白激酶C(PKC)的激活[3]引起，其共同激活某些炎症通路，如核因子-κB(NF-κB)信号通路，炎症通路被激活，控制促炎症基因的调控和表达，诱导细胞因子和其他炎性蛋白的分泌[4]。所有可能的途径不能完全解释糖尿病心血管并发症的复杂病理生理过程。相关研究表明，基因与环境之间复杂的相互作用可能在糖尿病心血管并发症的发病机制中起重要作用[5]。有研究表明，环境因素通过表观遗传机制调节2型糖尿病(T2DM)几个关键基因的异常表达[6]。目前糖尿病的治疗旨在优化血糖控制并减少相关心血管疾病风险因素，但关于糖尿病相关心血管并发症的表观遗传调控知识有限。表观遗传学主要通过DNA甲基化、非编码RNA和组蛋白翻译后修饰三方面在基因转录中发挥重要作用[4]。现综述DNA甲基化在糖尿病心血管疾病的主要调控作用。

1 表观遗传学机制与DNA甲基化

表观遗传学是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化的研究；表观遗传修饰既允许细胞能迅速适应环境的突然变化，又对长时间刺激做出遗传修饰，这些刺激可作为记忆传递给下一代细胞；表观遗传学机制主要包括DNA甲基化、组蛋白的翻译后修饰和非编码RNA[7-9]。DNA甲基化是指甲基基团被DNA甲基转移酶(DNMTs)添加到胞嘧啶或腺嘌呤DNA核苷酸上的生化反应，是稳定的表观遗传标记之一[10]。DNA甲基化的主要目标是基因组中特定的二核苷酸位点，称为CpG岛(由一个磷酸盐分隔的胞嘧啶和鸟嘌呤)。整个人类基因组正常细胞中，大多数CpG双核苷酸被甲基化[11]，含有长延伸CpG位点的CpG岛通常是未甲基化的[12]。生物细胞状态如分化、变性或印迹可诱导启动子CpG岛的甲基化，从而导致基因抑制[13]。CpG岛不同位点甲基化可修饰蛋白质-DNA相互作用、基因表达和染色质稳定性[14]。启动子DNA甲基化是调节基因表达的重要表观遗传学机制，目前已知可发生于众多疾病，包括心血管疾病和糖尿病[15]。在糖尿病相关研究中，DNA甲基化可发生于炎症相关基因、高糖代谢基因、脂质代谢基因和氧化应激相关基因的改变[16]。

2 DNA甲基化与糖尿病血管并发症

已有研究报道在高糖刺激下引起的甲基乙二醛生成增加介导了DNA甲基化，主动脉内皮细胞短时间暴露于高糖状态下，可诱导NF-κB p65亚单位启动子DNA甲基化[17]。Pirola等[18]观察发现，高糖可显著影响人类血管染色质，通过不同的甲基化和乙酰化修饰上调代谢及心血管疾病相关基因的转录，提示高糖通过相关基因的甲基化和乙酰化诱导基因改变。

3 DNA甲基化与糖尿病性心脏病

在糖尿病心脏中，肝X受体α(LXRα)[19]和AT1b血管紧张素[20]受体基因的启动子甲基化减少，导致其蛋白表达增加。观察经高糖处理的心肌细胞发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的肌浆网Ca-ATPase(SERCA2a)启动子甲基化增加，导致SERCA2a表达降低[21]。 提示糖尿病环境引起不同基因的甲基化升高或降低，导致其在心脏中的异常表达。Movassagh等[22]检测特发性和终末期心力衰竭病人左心室组织中DNA甲基化程度，观察可见与心肌病心脏血管生成相关的3个基因PECAM1、ARHGAP24和AMOTL2启动子甲基化增加，提示在心肌病中DNA甲基化诱导相关基因的表达。

4 DNA甲基化与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变

糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变中几个基因失调的甲基化改变已在糖尿病病人和体外研究中有相关报道[18，23-24]。与未进展到终末期的糖尿病肾病病人相比，糖尿病肾病终末期肾病病人具有一个独特的基因启动子DNA甲基化模式[25]，表明糖尿病环境导致特定基因的不同表观遗传变化，可能作为预后的生物标志物。在糖尿病视网膜病变中，Agardh等[26]报道近233个独特基因的差异DNA甲基化，增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)中自然杀伤细胞介导的细胞毒性途径基因被低甲基化，表明这种甲基化模式可作为PDR的预期标记。有研究表明，线粒体DNA(mtDNA)甲基化增加引起mtDNA转录减少，损害线粒体功能并增加糖尿病视网膜病变的凋亡[27]。基质金属蛋白酶9(MMP9)的甲基胞嘧啶和羟甲基化修饰之间的动态平衡，发现在MMP9表达中及维持RECs中的线粒体完整性和功能及预防糖尿病性视网膜病变中起重要作用[28]。糖尿病诱导的氧化应激可能是这些表观遗传变化的主要原因。

5 结 语

综上所述，高糖诱导几个不同基因调节区的异常甲基化，导致其表达失调，这些分子变化可能在糖尿病引起的心脏、肾脏和视网膜中微血管变化的发病机制中起重要作用。饮食、运动、环境和遗传因素可作为糖尿病表观遗传修饰的有力调节剂。因此，研究其在糖尿病环境诱导微血管并发症的表观遗传变化中作用，以期更好地减轻高血糖引起的心脏和其他器官如肾和脑的损害。