冠状动脉钙化的形成、检测及治疗新进展

陈雪，赵全明，聂毛晓，张学慧，闫云峰

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的基本病理变化是冠状动脉粥样硬化[1-3]。冠状动脉钙化是指钙盐在冠状动脉血管壁的异味沉积，常发生在动脉粥样硬化斑块的部位，是冠状动脉粥样硬化病变的重要标志。冠状动脉钙化可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损。临床研究显示，冠状动脉钙化与更高的不良事件发生率相关，是预测心血管不良事件的独立危险因素。准确地检测冠状动脉钙化有助于冠心病的诊断，并在预测未来心血管不良事件中起着重要的作用。因此，本文结合近几年国内外最新文献研究对冠状动脉钙化的形成、分型、分类、检测和治疗进行综述。

1 动脉粥样硬化及其钙化

动脉粥样硬化是冠心病的基本病变，脂蛋白胆固醇复合物在内膜下的沉积导致动脉粥样硬化是普遍接受的观点[4]。内皮下沉积的氧化低密度脂蛋白微粒诱导内皮细胞表达白细胞粘附分子，这些黏附分子促进循环血流中的单核细胞和淋巴细胞聚集并不断释放细胞因子扩大炎症级联反应。单核细胞分化成巨噬细胞，吞噬氧化低密度脂蛋白，随后变成泡沫细胞。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可表现为动脉粥样硬化的脂纹期。当低密度脂蛋白等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力时则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成为粥样斑块[2]。

炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全过程，在一定程度上决定着斑块的易损性[4]。冠状动脉钙化是动脉粥样硬化的标志，是冠状动脉粥样硬化发展到一定阶段的产物。随着冠状动脉造影技术和各种无创心血管检查技术的进步，冠状动脉钙化的检出率越来越高，发现CAC即意味着亚临床动脉粥样硬化的存在，而动脉硬化却不一定都有钙化。Abdelbaky等研究表明炎症先于钙化出现，但新的炎症可以出现在钙化已经存在的部位[5]。近些年研究发现，冠状动脉钙化在预测心血管疾病危险方面有重要临床意义。在中度危险人群，CT冠脉钙化积分预测心血管事件的准确性高于传统的氟明翰危险积分和炎症生物标记物。临床研究表明，冠状动脉钙化可以预测心肌梗死和突发冠状动脉事件的死亡风险[6]。无论是在普通人群，还是进行血运重建的冠心病患者，钙化的出现均提示预后不佳[7]。目前，冠状动脉钙化越来越受到人们的重视。

2 钙化的普遍性

流行病学资料显示，血管钙化在年龄大于75岁的人群中广泛分布，而在慢性肾脏疾病患者中血管钙化更为普遍和严重[8]。冠脉钙化随年龄的增加而增加，在40~49岁人群中发病率为50%，60~69岁人群发病率为80%。冠状动脉粥样硬化的程度与钙化程度呈中度相关性，CT显示狭窄程度＞75%的冠状动脉节段中，54%存在冠状动脉钙化；而狭窄程度在51%~75%、26%~50%和1%~25%的冠状动脉节段中，分别仅有41%、23%和6%存在冠状动脉钙化。

在冠心病患者中，钙化亦不少见。在接受择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中，中重度钙化的比例可达30.8%，而在急性冠状动脉综合征接受急诊PCI的患者中，31.9%有钙化病变[9]。有研究显示，在左主干或三支病变中，钙化比例高达50.6%~54.2%[10]。

3 钙化的机制、分型及分类

成年人主要有两种类型的血管钙化，即与动脉粥样硬化相关的内膜钙化和与慢性肾脏疾病、糖尿病相关的中膜钙化。内膜钙化发生在脂质蓄积和巨噬细胞渗出的血管壁。中膜钙化独立于内膜钙化，发生于弹性蛋白和平滑肌纤维，与脂质沉积和巨噬细胞渗出无关。

虽然内膜和中膜钙化的机制不完全相同，但二者的机制有部分重叠。已经证明肿瘤坏死因子-1（TNF-1）、白细胞介素-1（IL-1）等炎症因子和Notch、细胞外因子、骨形成蛋白等成骨因子的多重信号通路导致血管钙化。骨形成蛋白是骨形成的有力促进因子，且在人动脉粥样硬化时表达增加。研究普遍认为，动脉粥样硬化的薄纤维帽内膜钙化增加局部的生物化学应力并造成斑块破裂，中膜钙化则通过增加血管的硬度影响临床结局，其可能造成心肌肥厚及影响心脏功能[3]。

钙化分为两类，即点状钙化和大片钙化。现在的观点认为，点状钙化是斑块不稳定的因素，易导致斑块破裂，而大片钙化是斑块稳定的标志[4]。点状钙化发生于覆盖动脉粥样斑块脂质核心的纤维帽，可引起微裂缝和斑块破裂；钙化结节可破坏纤维帽结构，导致血栓形成[11]。点状钙化合并可能形成大片钙化，使得残余炎症部分有效地和管腔分离，病变反而不容易破裂[4]。

4 冠状动脉钙化的治疗

目前钙化的治疗主要有药物治疗、介入治疗和外科治疗，最近准分子激光技术也有应用于治疗钙化的报道。

4.1 药物治疗 近年来，多项研究旨在证实相关药物可以有效治疗冠状动脉钙化或逆转血管钙化进展，但大多都得到了阴性结果。已有研究表明，他汀类药物在调脂、修复内皮损伤、抗炎、抗氧化及稳定动脉粥样斑块方面疗效显著。但他汀对冠状动脉钙化的作用仍存在争议。Puri[12]及Rodriguez-Granillo等[13]的最新研究表明他汀不仅没能抑制钙化，反而可能促进血管钙化的进展。未来，还需要更多的研究来研制和发现预防及治疗血管钙化的药物。

4.2 介入治疗 冠状动脉钙化病变是临床治疗的难点，由于钙化病变往往对血管扩张剂治疗反应差，经皮冠脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）可能为必须选择。但当出现严重冠脉钙化时，会限制支架的充分扩张，出现支架贴壁不良及不规则变形等，进而增加支架内再狭窄，支架内血栓形成等风险[14]。目前对钙化病变临床多采用单纯球囊扩张术和切割球囊血管成形术进行治疗，但通常在冠状动脉钙化处球囊难以有效的预扩张，从而出现球囊膨胀不对称，手术风险增加，术后血管内再狭窄和各种并发症的发生率也较高[15]。冠状动脉旋磨术是一种比较新型的治疗技术，血管开口及分叉处的狭窄性病变，以及长节段、严重钙化、偏心的狭窄等病变效果较显著[16]。虽然旋磨术可以矫正冠状动脉钙化来促进支架扩张，但是也带来一些其他并发症的风险，比如穿孔、慢/无回流等[17]。

4.3 外科治疗 一般对于复杂血管病变及严重血管钙化介入治疗困难时才考虑外科治疗CABG。但是冠状动脉钙化病变可导致靶血管顺应性减低，吻合困难和手术时间增加，并且难以做到完全血运重建，同时远端血管内皮功能障碍，血管床灌注差亦可造成手术预后不佳。

4.4 准分子激光治疗 准分子激光治疗钙化只推荐用于中度钙化，对重度钙化无效[16]。并且，其安全性和有效性还需进一步研究和确定，可能随着技术的发展，将会为钙化的治疗提供更多的选择。

5 钙化的检测

冠状动脉钙化分布广泛，且其带来严重的不良心血管事件，与增加的心血管死亡率和发病率独立相关[18]。有研究表明，冠脉钙化作为不良事件的独立预测因素，比传统的Framingham危险评分有更大的预后价值[13,19]。因此，准确地检测冠状动脉钙化有助于冠心病的诊断，并在预测未来心血管不良事件中起着重要的作用。

传统检测钙化的方法主要是CT，CT虽能检测比较稳定的大片钙化，但不能反映斑块钙化的实际活动过程，也不能有效检测代表斑块易损性的点状钙化[1]。

最近，在18F-FDG PET/CT成像检测斑块炎症的基础上，有研究发现了18F-NaF PET/CT成像检测微钙化的可行性[2,19]。Irkle A等甚至认为，18F-NaF PET/CT是临床无创检测不稳定动脉粥样斑块点状钙化的唯一方法[20]。尽管如此，18F-NaF PET/CT预测心血管事件的价值还有待进一步研究和证明。如果能够早期无创检测出钙化的产生，可以为钙化的治疗提供有力的支持，也便于在广大人群中筛查使用。

此外，有研究表明，血管钙化是一个主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程，类似于骨生成的过程[21,22]。据此，可以探究利用以上成像技术及其他方法，发现血管钙化的分子机制，发现新的治疗靶点，有效预防钙化的发生。

6 总结

冠状动脉钙化（CAC）分布广泛，不论是点状钙化还是大片钙化都对人类的健康有很大的危害。作为心血管事件的独立预测因素，早期发现钙化并积极治疗对减少心血管事件意义重大。基于目前对18F-NaF PET/CT成像的研究及更新的影像学技术的出现，有望早期发现冠状动脉钙化。