替罗非班诱导血小板减少症临床分析

邱景伟，卢彪，李静梅，罗涛

目前用于临床的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂有阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班三种，其中替罗非班是一种非肽类可逆性拮抗剂，是国内市场上唯一的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，它通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸（R-G-D）序列占据GPⅡb/Ⅲa受体中的交联位点，高度选择性抑制纤维蛋白原与血小板的结合，阻断血小板交联聚集的最后共同通路，达到抗血小板聚集、减少血栓形成的作用，在高危急性冠脉综合症（ACS）的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期中广泛应用，疗效确切[1,2]；随着应用日益增加，替罗非班相关的出血事件甚至血小板减少症（GIT）[1,2]逐渐成为一个不容忽视的问题。现将我院26例ACS患者应用替罗非班后发生血小板减少症的临床过程进行客观详实的记录、总结并结合相关文献分析如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取解放军第九八三医院心血管内科2008年1月~2018年1月经替罗非班治疗后出现急性血小板减少的ACS患者。入选标准：①ACS包括：急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，诊断标准符合2007年ACC/AHA指南ACS诊断标准[3]；②应用替罗非班前最近一次血小板计数正常，应用24 h内，血小板计数＜100×109/L。排除标准：①基线血小板计数低于正常的患者；②血液系统疾病患者；③近期内有重大手术或存在颅内出血、消化道出血、肉眼血尿等活动性出血的患者；④对阿司匹林或肝素过敏或耐药（包括肝素引起的血小板减少）的患者；⑤高血压患者经降压药物治疗后，收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥110 mmHg的患者；⑥需要紧急治疗的其他心血管疾病,包括主动脉夹层、重度心力衰竭（NYHA Ⅳ级）或心源性休克、恶性心律失常等患者；⑦恶性肿瘤、严重肝肾疾病及临终状态患者。入选26例患者，男性14例，女性12例，平均年龄59±9.59岁；急性心肌梗死22例（急性前壁心肌梗死7例，急性下壁心肌梗死6例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例），不稳定型心绞痛4例。既往高血压病史18例，糖尿病病史15例，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）病史5例，冠状动脉支架植入病史4例，吸烟史13例，干燥综合症1例；既往均无替罗非班应用及原发性血液系统疾病史，应用替罗非班前血小板计数均在正常范围。26例患者均完成冠脉造影：冠状动脉单支病变9例，双支病变8例，三支病变7例，冠状动脉未见明显狭窄病变2例，24例介入治疗过程中均植入药物支架，2例未植入支架。

1.2 研究方法

1.2.1 替罗非班及其他抗栓药物治疗方案 ①所有患者在诊断ACS后立即给予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服，继续阿司匹林100 mg，1/d，氯吡格雷75 mg，1/d，维持量口服；②肝素类药物：PCI中普通肝素70 IU/kg静脉内推注，术后皮下注射低分子肝素4000~6250 U，1/12 h。非PCI患者皮下注射低分子肝素4000~6250 U，1/12 h；③替罗非班：PCI中以10 μg/kg静脉推注后以0.15 μg/（kg·min）持续泵入36 h，非PCI患者以0.15 μg/（kg·min）持续泵入36 h；14例急性心肌梗死患者在急诊PCI中开始应用，8例急性心肌梗死及4例不稳定型心绞痛患者在择期PCI前开始应用。

1.2.2 GIT诊断标准 应用替罗非班前最近一次血小板计数在正常范围，在应用24 h内，血小板计数＜100×109/L，且排除其他原因导致的血小板减少；其中50~99×109/L为轻度GIT，20~49×109/L为重度GIT，＜20×109/L为极重度GIT[1,2]。

1.2.3 临床资料采集 一般情况：性别，年龄，冠心病危险因素（家族史、高血压、糖尿病及吸烟史等），临床症状，体征。实验室检查：血尿便三大常规、电解质、肝及肾功能、凝血功能、心肌生化标记物。辅助检查：胸片、心电图、超声心动图及冠脉造影、冠脉支架植入。药物治疗及血小板减少情况：血小板减少发生、恢复时间与各种药物应用的时间关系，血小板减少发生前后临床症状、体征变化。

1.2.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料作正态性检验，若符合正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，计数资料用百分比（%）表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GIT确诊 依据患者入院时血小板计数，血小板减少发生与临床药物应用时间关系，血小板恢复过程中或恢复正常范围后再次应用药物后血小板变化趋势，排除了原发性及假性血小板减少症，及阿司匹林、氯吡格雷及肝素类药物导致血小板减少可能：①26例患者应用替罗非班前最近一次血小板计数均正常，排除原发性血小板减少症；②发现血小板计数减少后，手工计数排除了假性血小板减少症；③所有血小板减少均发生在应用抗栓药物24 h内，不符合阿司匹林、氯吡格雷及肝素类药物诱发血小板减少发生的时间窗；④血小板减少后停用替罗非班，继续应用其他抗栓药物，血小板计数逐渐恢复正常，或血小板恢复过程中/正常后再次应用其他抗栓药物未再次出现血小板减少，排除阿司匹林、氯吡格雷及肝素类药物导致血小板减少可能。

2.2 GIT发生及恢复情况 ①26例GIT患者应用替罗非班前最近一次血小板平均计数为195.9±41.5×109/L，应用替罗非班后发生血小板减少平均时间为5.3±4.5 h，最短时间为1 h，最长为20 h；测得最低血小板计数为8.4×109/L，平均最低血小板计数57.3±27.3×109/L；②26例GIT中16例为轻度（1.2%）平均最低血小板计数76.3±12.3×109/L；7例为重度（0.5%），平均最低血小板计数32.0±27.3×109/L；3例为极重度（0.2%），平均最低血小板计数14.5±5.6×109/L；③停用替罗非班后平均54.0±24.8 h血小板计数恢复正常，最短恢复时间18 h，最长恢复时间110 h；④发生GIT时血小板减少严重程度与用药前基础血小板计数无关。

2.3 GIT临床表现 出血事件是发生GIT时常见的临床表现，本组26例患者中18例发生出血事件，发生率为69.2%，其中16例轻微出血（61.5%），表现为穿刺部位、皮肤黏膜出血点、瘀斑，牙龈、鼻、球结膜出血；2例严重出血（7.7%）：1例为轻度GIT，经桡动脉途径急诊PCI术后血红蛋白持续下降，由103 g/L降至最低80 g/L，出现右下腹痛及右下肢放射痛，腹部CT提示腹膜后血肿；另一例为极重度GIT，急诊PCI后出现黑便,血红蛋白由108 g/L最低降至78 g/L，考虑上消化道出血。少数患者出现过敏反应，本组2例（7.7%）以发冷、呼吸困难、寒颤等过敏反应为唯一表现：1例在输注替罗非班10 min后出现，另1例于择期PCI前应用替罗非班无出血事件、过敏反应及血小板减少症发生，术中再次应用时出现过敏反应及血小板减少，但无出血事件。6例（23.1%）患者未出现出血事件、过敏反应等临床表现，仅为血小板计数减少，均为轻度GIT。

2.4 GIT治疗及转归 发生GIT患者停用替罗非班；对于轻度GIT，继续应用其他抗栓药物，缩短血小板及血红蛋白检测间隔，观察有无严重出血事件及血小板减少恢复情况，决定是否停用其他抗栓药物。对于重度GIT，如无严重出血事件，血小板计数呈升高趋势，不停用其他抗栓药物；如发生严重出血事件，停用其他抗栓药物，给予对症治疗，待出血停止（生命体征稳定，血红蛋白停止下降），血小板升高趋势时，再次加用其他抗栓药物。对于极重度GIT，立即停用所有抗栓药物，备用血小板，如无严重出血事件，血小板计数恢复至重度GIT范围时，加用其他抗栓药物；如出现严重出血事件，血压心率等生命体征不稳定时，输注血小板及少白悬浮红细胞，待出血停止，血小板恢复至重度GIT以上时，加用其他抗栓药物。所有重度及极重度GIT患者应用质子泵抑制剂预防消化道出血；血压控制在90~130/60~80 mmHg预防颅内出血。2例严重出血事件：1例轻度GIT患者停用替罗非班后继续应用低分子肝素及阿司匹林、氯吡格雷，血小板迅速恢复正常，患者出现右下肢及右下腹疼痛，血红蛋白由103 g/L逐渐下降至80 g/L，生命体征尚平稳，CT提示腹膜后自发性血肿，停用低分子肝素，卧床制动，控制血压后血红蛋白逐渐回升至正常；1例极重度GIT患者停用替罗非班后血小板迅速恢复正常，但出现黑便，便潜血（4+），考虑急性胃黏膜病变，上消化道出血，停用所有抗栓药物，备血小板及少白悬浮红细胞，给予禁食，口服冰生理盐水加去甲肾上腺素，持续静点质子泵抑制剂及生长抑素后，血红蛋白由108 g/L降至最低78 g/L后逐渐恢复正常，便潜血阴性，心率血压正常，未输注血小板及少白悬浮红细胞，再次加用氯吡格雷及阿司匹林肠溶片。2例发生过敏反应患者，均立即停药并且给予地塞米松治疗后过敏症状缓解，复查血常规发现血小板减少（轻度及重度GIT各1例），未停用其他抗栓治疗，血小板快速恢复至正常范围；其他患者未应用糖皮质激素及免疫球蛋白治疗，所有患者均未输注血小板及红细胞，均未发生支架内及其他部位血栓形成事件，无死亡病例。所有患者出院时血小板均在正常范围，出院后长期服用阿司匹林和氯比格雷，门诊随访至今，未再次出现血小板减少。

3 讨论

相较于阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，替罗非班是目前最强的抗血小板药物，有以下优点：①静脉制剂，起效快，给药5 min后即可抑制96%的血小板；②对血小板功能抑制作用可逆，半衰期短，停药2~4 h后血小板功能可恢复89%，出血时间基本恢复正常，安全性较好[1,2]。替罗非班可明显减少高危ACS患者近期及远期心血管不良事件[1,3]，常见不良反应是各种出血事件及GIT，目前文献报道轻、重度及极重度GIT发生率分别为2.3%、0.3%和0.1%~0.2%[1,2]。本研究轻度、重度及极重度GIT发生率分别为1.2%、0.5%及0.2%，发生率较低，但随着替罗非班应用愈来愈广泛，及时发现鉴别GIT愈来愈重要。

临床上确诊GIT是一个排除性诊断过程，多无需特殊实验室检查检验[4,5]。原发性及假性血小板减少症多于首次检测血小板计数时低于正常，而本组患者初始血小板计数正常。在诊疗过程中出现血小板减少，可以排除。疾病诊疗过程中出现的血小板减少常见于：①病情恶化导致血小板减少如弥漫性血管内凝血（DIC）及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）等，多伴原发病临床表现；②药物诱导的血小板减少。本组26例患者发生血小板减少时，病情稳定或好转中，无DIC、TTP的临床表现，考虑药物诱导的血小板减少可能。应用于ACS治疗的替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷及肝素类等药物均能诱发血小板减少，需逐一排除。氯吡格雷，阿司匹林诱导的血小板减少多于服药后2~3月内发生，在上述药物中发生时间最晚，多伴TTP[6]的临床表现，与本组26例情况不符；发生血小板减少后或血小板恢复时继续应用，对血小板数量无影响，可以排除。肝素类药物导致的血小板减少症（HIT）除了血小板减少，还会出现动静脉血栓形成[7]，发生率为0.5%~5%[8,9]，分为Ⅰ型、Ⅱ型。I型非免疫相关性血小板减少，初次使用肝素1~4 d内出现，血小板一过性轻微减少，持续时间短[9]；Ⅱ型是免疫性相关性血小板减少，是由于肝素-PF4免疫复合物刺激机体形成抗体，导致血小板破坏，多在用药后5~15 d内发生，晚于I型HIT及GIT。目前普遍应用4Ts评分系统作为HIT的诊断标准[10]，根据本组26例患者临床表现及实验室检查结果，4Ts评分均＜3分，属于HIT低可能性；停用替罗非班后继续或再次应用肝素类药物，血小板计数恢复正常或无再次下降，排除HIT。血小板糖蛋白受体抑制剂诱发的血小板减少有5种类型[11]：第1种为首次用药12 h内急性严重的血小板减少；第2种为再次用药12 h内急性血小板减少；第3种为用药5~7 d后延迟性血小板减少；第4种为过敏反应；第5种为假性血小板减少。替罗非班所致的血小板减少属于前4种，常见第1种，发生时间明显早于其他药物所致的血小板减少，且停药后血小板恢复迅速，平均恢复正常时间2.1 d[11,12]，也明显短于其他药物，这与发生机制密切相关：①免疫反应[13]：替罗非班与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合导致受体空间构象改变，成为新的抗原决定簇，被机体内已存在的抗体（原因不详）识别包裹，导致血小板被破坏清除，这也可能是少数患者对于替罗非班出现过敏反应的原因。②血小板转移与再分布：血小板结合替罗非班后出现新的抗原决定簇,被肝脾识别摄取，从循环中快速清除，导致循环中血小板数量迅速减少；替罗非班半衰期极短，停药后血药浓度迅速下降，血小板解离了药物后表面受体空间构象恢复，被肝脾摄取的血小板再次快速回到循环中。发生GIT的多数患者血小板数量恢复速度远远超出血小板的新生速度，考虑这种转移与再分布是主要原因[11-13]。本组26例患者在应用替罗非班后1~24 h内血小板快速减少，停药后快速恢复，符合替罗非班诱导的GIT特点，且排除了其他抗栓药物可能。

除了用药后血小板早期减少外，替罗非班诱导的GIT可出现各种出血事件，尤其是重度及极重度GIT，但无临床特异性，所有抗栓药物即使未诱发血小板减少，也可出现出血事件；部分GIT可无出血事件，尤其轻度GIT，所以不应根据有无出血事件判断是否发生GIT。本组26例GIT中18例发生了出血事件，8例未发生，早期复查发现血小板减少而考虑发生了GIT，所以应用替罗非班后无论有无出血事件，均需要早期检测血小板，一旦发现血小板早期持续减少，应首先考虑发生GIT可能，并根据情况缩短血小板检测间隔；目前多认为应用替罗非班后1~8 h是GIT高发时间窗[14]，应在此时间窗内检验血小板计数。少数患者在应用替罗非班时会出现过敏反应，往往是GIT的起始且唯一表现[15]，属于第4类GIT，不应仅仅将其视为单纯的变态反应，本组中出现2例，且不伴出血事件，但临床医生未意识到发生GIT，按照单纯过敏反应处理，停用替罗非班、给予糖皮质激素治疗，常规复查血小板时发现了血小板减少，这也再次说明应用替罗非班后早期及时复查血小板的重要。

虽然出血事件不是GIT的特异表现，但发生GIT时出血事件会增加。临床荟萃分析报道[2,16]：应用替罗非班后轻微出血增加1.7倍，而严重出血无明显增加；发生GIT时则出血发生率明显增加，且多发生于重度及极重度GIT[17]。本组出血事件也多发生于重度和极重度GIT，多为皮肤黏膜瘀斑、瘀点、牙龈及穿刺部位出血等轻微出血，少有严重出血，这与多数文献报道一致[18]，原因可能是发生重度和极重度GIT时，虽然血小板严重减少，但停药后多迅速恢复，血小板减少持续时间短；且替罗非班半衰期短，血小板功能迅速恢复。本组中一例严重出血事件（腹膜后血肿）发生于轻度GIT患者（血小板由121×109/L降至93×109/L，停用替罗非班后血小板迅速恢复正常），考虑与患者自身高危出血因素（高龄，女性，患有自身免疫性疾病，既往长期服用糖皮质激素等）及同时应用多类抗栓药物有关，这提示发生GIT的患者是否发生出血事件及严重程度,除了与血小板数量功能相关外，还与合并用药及自身出血危险因素密切相关，应该综合考虑，而不是单纯依赖血小板减少程度作出判断[14,17]。

发生GIT的ACS患者预后会变差，除了发生严重出血事件，ACS相关严重不良事件如死亡、心肌梗死、冠脉旁路移植术或额外PCI增加，可能与发生GIT时部分或全部停用抗栓药物及应用血小板生成素、输注血小板等治疗导致血栓倾向有关[18]，这提示发生GIT时的处置不应单纯考虑血小板减少的程度与速度，还应结合ACS原发病病情及预后，综合评估出血及血栓风险，慎重处理，措施包括：①停用药物：GIT具有自愈性，停药后血小板多可迅速恢复；对于其他抗栓药物，如原发病严重，发生轻度GIT时可在密切监测下继续应用；发生极重度及重度GIT时是否停用，目前报道不一：如Said等建议血小板计数未＜10×109/L时，无严重出血事件，可以继续使用[11,19]；本组10例重度及极重度GIT患者的血小板在停药后呈快速恢复趋势，均继续或短时间停用。②输注血小板：出现活动性出血时，应输注血小板及红细胞[20,21]；无严重出血的轻重度GIT，不主张预防性输注血小板；对于极重度GIT，有学者主张血小板计数＜10×109/L时，即使无严重出血，也应预防性输注血小板[22]，但存在争议，且目前多数医疗机构无各型血小板随时备用，多需数日临时采取，此时患者血小板多已恢复或接近正常，已无需输注血小板，本组的严重GIT患者（包括发生严重出血）均因此原因未输注血小板。此外应慎用血小板生成素，以免血小板持续上涨，发生支架内血栓形成事件[18]。③根据GIT发生的免疫机制，免疫球蛋白及类固醇激素可作为一种治疗措施，尤其血小板长时间不恢复时，但存在争议[21,22]。本组中3例GIT患者应用了类固醇激素：2例应用于过敏反应时，另一例患者长期服用类固醇激素治疗自身免疫性疾病，其他重度和极重度GIT均未应用上述治疗。本组26例GIT患者经过上述处置，均未出现ACS相关的严重缺血不良事件而恶化预后，样本量虽较少，但与同样小样本量的文献报道相比[18]，也提示发生GIT后患者预后变差的原因可能与不恰当的停用抗栓药物及应用血小板生成素、输注血小板等治疗有关。

总之，替罗非班临床安全性较好，严重出血事件及GIT发生率较低，但一旦发生，临床处理较为棘手，容易恶化ACS原发病预后，为避免出现上述情况，应注意：①根据ACS病情评估应用替罗非班等抗栓药物的合理性（依据指南，但应个体化），可能出现的并发症（出血事件甚至血小板减少），及出血风险（如CRUSADE出血评分）[23]；②无论有无出血、过敏等临床表现，应在用药后1~8 h内及时检测血小板；③一旦发现血小板减少，及时判断是否发生GIT，根据血小板减少程度、速度及有无出血事件、严重程度等缩短血小板复查间隔。④GIT具有自愈性，为避免恶化ACS原发病预后，应综合评估出血及血栓风险，慎重停用其他抗栓药物甚至输注血小板，即保证临床用药安全性，又保证有效治疗原发病。