Charcot-Marie-Tooth合并重症肌无力两例

胡又方 管宇宙 谭颖 吴双 丁青云 崔丽英

1 病例报告病例1：患者男，22岁，货运司机。以“疲劳后双睑下垂18年”于2015年7月就诊。患者3岁无明显诱因出现右侧眼睑下垂，症状呈波动性，晨轻暮重，就诊于当地医院，查血清乙酰胆碱受体抗体增高(资料不详)，新斯的明试验阳性，当地诊断为“重症肌无力(MG)”，口服溴吡斯的明(用量不详)症状可改善。8岁时于当地医院行胸腺手术后眼睑下垂逐渐缓解。2013年复发至此次就诊期间，疲劳后双侧眼睑下垂，偶有双影，晨轻暮重，重体力劳动后眼睑下垂加重，四肢力量可，无构音障碍和吞咽困难，休息和口服溴吡斯的明可缓解。既往史、个人史无特殊。门诊查体：意识清楚，语言流利，双眼睑下垂遮瞳约1/3，右侧著，不伴复视，眼球活动可，右上睑疲劳试验阳性，余脑神经检查结果(-)，双手及双侧小腿肌肉欠丰满，可疑“倒酒杯样”表现，四肢肌力5级，肌张力正常，上下肢腱反射均未引出，病理征阴性，四肢深浅感觉未见异常。新斯的明试验阳性。肌电图检查结果显示上下肢周围神经损害，感觉运动纤维均受累；重复神经刺激(RNS)检查结果未见异常。胸部CT检查显示：右肺大泡；前上纵隔软组织密度影，胸腺增生，可疑胸腺瘤。基因检测显示PMP22基因大片段重复变异。血清乙酰胆碱受体抗体0.31 nmol/L。全血细胞分析、肝功能、肾功能、甲状腺功能、血糖、肿瘤坏死因子、自身抗体9项、抗核抗体谱18项、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10检查结果均未见异常。患者表姐(大伯之女)无临床症状但亦可见其小腿肌肉欠丰满，对其进行神经传导检测提示上下肢周围神经损害。诊断为Charcot-Marie-Tooth(CMT)1A型合并眼肌型MG，继续予溴吡斯的明60 mg口服，3次/d。

病例2：患者男，47岁，公务员。以“间断左上睑下垂及复视1年，全身易乏力，自觉持物费力半年”于2018年1月就诊。2017年初无明显诱因出现左眼睑下垂及复视，症状呈波动性，休息后可减轻，晨轻暮重，四肢活动尚可，不伴饮水呛咳、吞咽困难等，偶有头晕。2014年曾患胸腺瘤B2型，外院行胸腺瘤切除及淋巴清扫术后放疗。2017年6月就诊作者医院，门诊查体：意识清楚，语言流利，未见眼睑下垂，向左复视可疑阳性，眼肌疲劳试验阴性，余脑神经检查结果阴性，肌容积检查未见明显异常，四肢肌力5级，肌张力正常，病理征阴性，上下肢腱反射未引出，四肢深浅感觉未见异常。新斯的明试验阳性。血清乙酰胆碱受体抗体1为21.07 nmol/L。脑脊液寡克隆区带(CSF-OB)5型、脑脊液细胞学、髓鞘碱性蛋白检测结果未见异常。胸部CT检查结果未见明显异常。RNS检测未见异常。拟诊为眼肌型MG，予口服溴吡斯的明60 mg，2次/d。患者眼睑下垂、复视及乏力症状可改善，但疲劳后易加重。近半年自觉全身易乏力，手持重物较前费力，遂再次就诊作者医院。自诉自幼体育成绩欠佳，双手活动亦显笨拙。其姐40岁开始也逐渐发现运动能力差，极易跌倒，偶有手足麻木。肌电图检测显示上下肢周围神经源性损害，RNS检查可见低频刺激波幅递减现象(右侧副神经)。乙酰胆碱受体抗体1检测结果为23.07 nmol/L，乙酰胆碱受体抗体2阴性。对患者、其姐姐(55岁)及姐姐之女进行基因检测，结果均发现染色体17p12区域大片段重复变异(包括PMP22基因)。诊断为CMT1A合并眼肌型MG，予口服溴吡斯的明60 mg，3次/d，患者拒绝联合糖皮质激素治疗。

2 讨论CMT合并MG的病例报道极其罕见，国内尚未检索到相关报道，共检索到国外文献5篇，且因年代跨度很大，其中3篇未能取得完整资料，另2篇文献报道的两例资料相对完整。1992年意大利学者Salemi等[1]报道了一例24岁女性，自幼运动表现差并伴有足部畸形，于产后出现复视，1个月后出现左侧上睑下垂，晨轻暮重，以上症状经小剂量糖皮质激素治疗1周后消失。3个月后复发出现右眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍和肢体力弱。该患者的治疗方案最初为60 mg溴吡斯的明口服，3次/d，症状未改善后改用50 mg泼尼松治疗，1次/2 d，症状好转。1997年Chen等[2]报道了1例60岁女性患者，同样自幼足趾畸形，双下肢成倒酒杯样伴有双侧高足弓和锤状趾，无明显诱因出现复视1年，双眼睁眼费力且易疲劳，经溴吡斯的明治疗后患者眼睑下垂和远端肢体无力明显改善。文献报道的两位患者神经传导检查结果均提示上下肢周围神经损害，运动、感觉波幅降低，速度减慢。肌电图检查显示远端肌肉呈神经源性损害，RNS可见低频递减现象。Chen等[2]报道的患者单纤维肌电图(SFEMG)伸指总肌jitter增宽，FD增大；同时对该患者的后代进行检查发现，其一女和两子，两个孙辈均存在高足弓，伴腱反射减低，但均不伴有MG临床表现，该患者所有的后代都未检测到乙酰胆碱受体抗体异常。

综合分析本文作者报道的两例和文献报道的两例患者，4例患者中除未能获取Salemi等[1]报道患者的基因检测资料外，另3例CMT患者均存在PMP22基因重复突变。PMP22基因位于17p11.2-12区，施万细胞内指导合成外周髓鞘蛋白，这种疏水性糖蛋白是致密髓鞘的重要组成部分，有助于维持髓鞘的稳定性和保护轴突。本文两例患者的电生理表现符合国内外文献分析PMP22基因重复的CMT患者神经电生理改变的诸多特点，多以传导速度减慢为主的脱髓性改变，少数有以复合肌肉动作电位(CMAP)降低为主的轴索损害[3]；感觉神经动作电位波幅常明显下降或消失，传导速度多减慢。

针对PMP22基因重复突变的研究发现，CMTlA具有多种临床变异，除疾病严重程度的变异外还可合并其他临床特征的变异，如合并听力障碍、以反复发作性肢体无力起病、伴上肢姿势性震颤、伴小脑性共济失调等[4]。但CMT合并自身免疫病(如MG)的报道却非常罕见。分析本文和文献报道的共7例患者的相关家系成员发现，所有已经通过基因检测证实或通过临床和电生理检测怀疑CMT者均未有MG表现。CMT是一种最常见的遗传性周围神经病，MG是一种自身免疫因素造成的神经-肌肉接头功能障碍病，此两种疾病同时发生是否存在关联的研究尚不多。既往有学者从免疫机制探讨了肌萎缩侧索硬化(ALS)合并MG的关系[5-6]，认为免疫机制和神经肌肉接头的改变与ALS的发病有关，在ALS起病前，早期的免疫治疗可能对延缓运动神经元的变性有积极作用。近来不少研究认为CMT起病和病程进展中可能亦有免疫机制的参与，如有研究发现部分CMT患者周围血中活化的T细胞增加，某些病例对糖皮质激素治疗效果好，均提示该病可能与免疫因素有关[7]。不过也有反驳声音，如有研究通过检测CMT患者血清PMP22抗体、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平发现，CMT患者IL-6和TNF-α水平未较正常对照组升高，表明CMT1患者不存在由此细胞因子介导的免疫损害[8]。本文报道的例1患者亦未检测到IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的异常。

CMT合并MG极其罕见，以PMP22基因重复突变导致的CMT1A型合并眼肌型MG相对多见。眼肌型MG的治疗可采用溴吡斯的明，如病情进展可联合激素治疗。对于两者合并的机制仍不明，免疫学机制是否参与CMT的病理生理过程尚需进一步研究。对于临床上起病缓慢、隐袭、临床表现轻微、不能提供完整病史(遗传史)或同时合并其他疾病的CMT1A型患者，行神经电生理检查可减少漏诊。