早期目标导向型镇静的研究现状

秦立娥，燕朋波，于 军

在重症监护病房为了减轻气管插管、各种束缚、手术创伤及有创操作等给机械通气患者带来的焦虑、不适和痛苦，通常需要接受镇痛、镇静治疗[1]。镇静治疗像是一把双刃剑，镇静过度或不足均能给患者带来不利的影响。适当的镇静可减轻患者的应激反应，有利于患者疾病的转归及康复[2]。因此，如何把握度的问题，是当今的一个重要命题。

1 重症患者镇静的必要性

人类天生对陌生的环境有一种莫名的恐惧感。对绝大数患者来说，ICU是一个封闭场所，是一个非常陌生的地方。在ICU中，以下这些因素导致了重症患者生理和心理均发生变化[3]：陌生的环境、无家属陪伴、对治疗的信心不足、各种有创操作、肢体束缚、其他患者的抢救、手术或创伤引起的痛疼、重症监护仪响声或报警及各种镇静药物的使用等。这些对患者而言，形成了生理上的应激。MV发展至今，是一种“反生理”的治疗方法，病人与呼吸机的协调性可能直接影响治疗及预后，适当的镇静可以促进“人机”协调，很大程度上减少对患者生理性刺激[4]。一项来自31个ICU的调查数据表明，69.6%的ICU存活患者曾发生心理不良事件，且患者的病情越重，发生心理创伤的可能性越大[5]。因此，适当的镇痛镇静治疗是很必要的。镇静镇痛治疗ICU的日常工作的重点之一[6]。ICU重症患者镇静的目的主要体现在以下几个方面：（1）可以减轻患者的焦虑、恐惧和痛苦，减少应激，降低患者的高代谢状态，改善氧供，从而改善患者的各项生命体征，有利于患者病情的康复；（2）另外一方面有利于行各项有创操作及MV等，从而有利于患者的预后；（3）预防各种急性并发症。

2 目标导向型镇静的发展历程

ICU镇痛镇静治疗像是一把双刃剑，镇痛镇静程度不足或过深都可能会给患者带来各种各样的问题。2009年，英国学者Fraser等[7]做了一项荟萃分析，发现大部分研究都表明未达到最佳的镇静水平，并且镇静程度过深的比例可达2/3以上。当早期镇静程度过深的时候，它是延长拔管时间和导致患者死亡的危险因素。同时有研究表明[8]，深镇静应当要避免，它会使ICU患者延迟苏醒。当镇静程度不足的时候，可使ICU患者处于不适、焦虑、恐惧的陌生环境中，不利于病情的转归。适当的镇痛镇静可减少ICU患者的不适、痛苦、焦虑及躁动等，减少应激反应，有利于患者身体和心理的康复。当前临床上最常用的策略就是程序化镇痛镇静（PSA），本策略可在一定程度上解决上述问题。PSA是以镇痛为基础，在镇静深度评分的指导下，调节药物剂量。

在一定程度上，早期深镇静带来的不良后果促使早期目标导向镇静（EGDS）的诞生。2013年，澳大利亚[9]多国学者率先提出了EGDS治疗策略的理念，指在重症患者入ICU的12 h内就开始行镇静治疗，镇静目标为 RASS评分-2～1分。将ICU重症患者的EGDS和标准化镇静评分进行比较评估。表明，以右美托咪定为基础的早期浅镇静具有良好的可行性和安全性。而后也有多项研究表明EGDS的确可改善患者的预后[10-11]。一篇关于EGDS在ICU无创MV患者身上应用的RCT，该研究[12]将104患者随机分为右美托咪定组、丙泊酚组及EGDS组。最终该团队认为以右美托咪定为主导的EGDS可提高ICU患者对呼吸机的耐受率，并可减少ICU住院时间，具有较好的安全性和有效性。另外，美国学者[13]研究同样表明，EGDS可显著缩短心脏病患者术后拔管时间以及住院时间，但是ICU住院时间、住院死亡率及住院总费用等指标的差异无统计学意义。诸多的研究展现了EGDS的有效性和安全性，将ICU镇静的研究向前推进了一大步。

3 常见的镇静药物

3.1 咪达唑仑 咪达唑仑是一种传统的镇静药物，属于苯二氮䓬类药物，主要通过与γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂结合，产生镇静催眠效果。同时它可引起抗焦虑、肌肉松弛等作用，还具有较好的顺行性遗忘功能[14]。它起效十分迅速，静脉注射数分钟后起效，苏醒也快，但具有较大的个体差异性。它作为一种短效镇静剂，广泛运用于新生儿重症监护室。除作为ICU重症患者的镇静治疗外，同时它还广泛应用麻醉前用药、诱导全麻及各种诊断性或治疗性操作等。有研究表明该类药物的使用也会给患者带来许多不良结局，包括医疗成本的增加、延长住院时间、MV时间及增加老年患者谵妄发生率。

3.2 右美托咪定 右美托咪定是一种新型的镇静药物，于2000年在美国率先上市，起初主要用于ICU患者的镇痛镇静治疗[15]，现在广泛应用于临床实践中，包括术前用药、辅助有创检查及辅助全身麻醉用药等。国外的已有许多文献对其安全性及有效性进行过研究、评价和探讨。该药进我国的时间稍晚，2009年才进入我国临床。但是它凭借着自己的独特优势，得到了业界的广泛认可[16]。

右美托咪定[17]是一种高选择性α2-肾上腺素受体激动剂（α2受体与α1受体的比例高达1620∶1）。它属于咪唑类衍生物，是美托咪定的右旋异构体，与α2受体的亲和力是可乐定的8倍。与传统镇静药物作用部位不一样（作用于γ-氨基丁酸受体），该药的作用靶点可能为脑干部位的蓝斑核，该部位是α2-肾上腺素受体分布最密集的区域，与觉醒、应激反应等生理作用息息相关。该药通过作用于该处突触前膜的α2受体，抑制去甲肾上腺素（NE）的释放，产生自然非动眼睡眠，引起与传统镇静不一样的镇静。作用部位的不同可能决定了右美托咪定独特的镇静作用，这种镇静是可被语言或刺激唤醒的。同时有镇痛、抗焦虑等作用，且对血流动力学影响较小，且没有呼吸抑制作用[16]。但在临床应用的过程中，应注意与其相关的不良反应，包括口干、心动过缓、血压降低、一过性血压增高等。

4 小结

现在人们已认识到过度镇静的副作用，逐渐倾向使用浅镇静。2012年，来自澳大利亚和新西兰的一个观察性研究表明[18]，临床医生常用镇静药物主要是咪达唑仑和丙泊酚，且4 h、48 h的镇静过深比例分别高达76.1%和68%，该研究[19]认为早期深镇静延长患者拔管时间和增加病死率。2013年，美国重症医学院/美国重症医学会(ACCM/SCCM)发表了一篇镇痛镇静指南(即PAD指南)，该指南推荐浅镇静。

该PAD指南认为苯二氮䓬类药物的使用是ICU重症MV患者发生谵妄的主要危险因素，丙泊酚、右美托咪定（非苯二氮䓬类药物）优于咪达唑仑、劳拉西泮（苯二氮䓬类药物），能够改善患者的预后[5]。美国学者Maldonado等[6]的研究表明，心脏病术后患者应用右美托咪定、异丙酚及咪达唑仑后，谵妄发生率分别为3%、50%及50%。该随机对照试验（RCT）认为心脏病术后应用右美托咪定镇静，可显著降低患者的谵妄发生率和医疗成本。另外，2013美国学者发表了一篇关于苯二氮䓬类药物（咪唑安定、劳拉西泮）和非苯二氮䓬类药物镇静（右美托咪定）的meta分析，该研究表明后者可减少 ICU住院时间和MV持续时间，但两种镇静方式间谵妄发生率和短期病死率相似。但是澳大利亚学者Tan等[8]发表的一篇Meta分析结果表明，右美托咪定并不能有效缩短ICU住院时间，而且有增加心动过缓的风险。由于右美托咪定在我国上市时间较短，长期应用该药的安全性和有效性值得我们进一步观察。

通过本文论述及前人的研究可知，EGDS是当下一种优势较明显的镇静策略，有力的促进了ICU镇静的发展。但是我们应注意到EGDS存在一定局限性，可能该镇静策略并不适用于所有患者。右美托咪定的应用具有潜在的不良反应，如心动过缓、低血压及一过性血压升高等。因此，我们在选择患者时，应当时刻注意这些并发症，取长补短。在合适的时机选择合适的患者，个体化镇静是整个镇静策略的核心所在。