降纤抗凝法干预治疗继发性下肢淋巴水肿23例

王继雪，于文慧，赵 钢

继发性下肢淋巴水肿常见于癌症根治术后，因反复感染、寄生虫等[1]导致淋巴液聚集在皮下组织，继而引起纤维增生，脂肪硬化，筋膜增厚，皮肤粗糙，严重者硬如橡皮，故有象皮肿之称[2]。本研究回顾性分析2016年1月—2018年9月黑龙江中医药大学附属第一医院收治的继发性下肢淋巴水肿23例患者的临床资料，均运用巴曲酶、低分子肝素钠和七叶皂苷钠联合治疗，观察治疗前后患者的下肢周径差值、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）及临床分期的变化，评价其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组共23例，男6例，女17例；年龄39～84岁，平均（56.91±11.88）岁。左下肢12条，右下肢11条。Ⅱ期12例，Ⅲ期11例。病程0.5～24个月，平均（8.64±6.15）个月。其中子宫颈癌术后10例，子宫内膜癌术后1例，子宫肌瘤切除术后2例，双侧卵巢癌切术后2例，肾切除术后1例，结肠癌术后1例，下肢植皮术后1例，双侧股骨头置换术后1例，右下肢滑膜瘤1例，外伤2例，左下肢烧伤1例。

1.2 选择标准 纳入标准：（1）符合淋巴水肿诊断标准[3]。（2）单侧肢体淋巴水肿。（3）FIB＞2 g/L，凝血试验的其余指标均在正常范围内。（4）下肢静脉血管多普勒超声检查未见异常。（5）签署知情同意书及降纤、抗凝风险知情同意书。排除标准：（1）原发性下肢淋巴水肿。（2）活动性癌症或可能导致肿胀的疾病。（3）目前服用利尿剂或其他影响淋巴水肿的药物。（4）近期活动性出血者。（5）肝肾功能不全者。（6）血小板减少症。

1.3 治疗方法 （1）降纤。巴曲酶（北京托毕西药业有限公司，批准文号H20031074）首次剂量10单位，维持量一般为5单位。150mL生理盐水稀释，隔日1次，静脉点滴时间大于1 h。（2）抗凝。低分子肝素钠（齐鲁制药有限公司，批准文号H20030429）5000单位，1次/d，皮下注射。若FIB≤1g/L或凝血试验其他指标出现异常，则立即停用巴曲酶和低分子肝素钠。（3）促进回流。七叶皂苷钠（武汉爱民制药有限公司，批准文号H20003782）20 mg，150 mL生理盐水稀释，1次/d，静脉点滴。7天为1个疗程。（4）若出现感染迹象，及时使用抗生素治疗。（5）合并糖尿病、冠心病、高血压病等，给予相应对症治疗。采用综合消肿管理（complete decongestion therapy，CDT）患侧肢体，如皮肤护理、手法引流，下床活动时穿医用弹力袜等。

1.4 观察指标 （1）FIB。（2）下肢髌骨上10 cm处周径差值。（3）总体疗效评定：参照《中药新药临床研究指导原则中的症候评分标准》及2015年《外科学》第8版淋巴水肿病程进展分期[4]评定。显效：治疗后症状体征基本消失；有效：治疗后症状体征有所改善，临床分期下降≥1期；无效:治疗后症状体征无明显变化，临床分期变化＜1期，显效率与有效率之和为总有效率。

1.5 统计学方法 用SPSS22.0软件进行统计分析，计数资料应用百分比（%）表示。计量资料数据以（）表示，治疗前、后比较采用配对样本t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标评估 治疗前的FIB超出正常范围，治疗第3、5、7天后，FIB和下肢周径差值均明显降低，差异均具有统计学意义（t分别为7.53、7.92、4.30和16.03、11.72、2.21，P＜0.05）。治 疗第7天与第5天、第7天与第3天、第5天与第3天分别比较，发现随着用药天数的增加，纤维蛋白原和下肢水肿情况明显改善，差异具有统计学意义（t分别为3.52、18.51、-7.21和-12.05、18.51、12.56，P＜0.05），见表1。

表1 治疗后临床指标的比较（n=23）

2.2 总体疗效评估 疗程结束后患者临床的变化情况，显效7例（30%），有效11例（48%），无效5例（21%）。表明23例患者治疗7天后总体的临床症状体征明显改善，总有效率为78%。

3 讨论

近年来，随着癌症发病率的上升、放射治疗、外科手术、外伤感染等因素的影响，继发性淋巴水肿日益受到关注。下肢淋巴水肿虽然不威胁生命，但严重影响患者生存质量[5]。目前来看，利尿剂[6]、干扰素[7]、苯吡啶和香豆素类药物[8]治疗会出现不同的副作用，且起效慢，效果不稳定。周期复合消肿疗法的远期疗效佳[9]。根据现阶段的文献发现，缺乏短期有效的治疗药物。

赵钢等[10]用巴曲酶和含有七叶皂苷成分的迈之灵治疗淋巴水肿，取得了较好疗效。相关研究证明，淋巴液主要回收含纤维蛋白原的蛋白质，在感染、严重外伤、尤其恶性肿瘤等状况下，人纤维蛋白原含量大量增加[11-12]，淋巴液高度黏滞，组织液单向流入毛细淋巴管受阻，淋巴管回流循环障碍。巴曲酶通过降解血浆纤维蛋白原浓度，改善淋巴液的瘀滞状态，降低了淋巴液的循环阻力。七叶皂苷钠具有促进淋巴液回流的作用。两者联用明显缩小患肢的周径差值，这与先前的研究结果是相符的。

根据慢性淋巴水肿模型建立的机制[13]，淋巴通路的断裂，解剖结构的破坏，导致淋巴系统转运能力降低，最终形成慢性淋巴水肿。定常相互作用理论提出，初始淋巴管的内皮瓣膜是由一个或多个相邻内皮细胞边缘相互重叠而成[14]。低分子肝素钠可以保护血管内皮细胞的连续性和完整性，同时具有更强的纤维蛋白溶解作用[15]。低分子肝素钠的应用不仅可以提高巴曲酶降解纤维蛋白原的药物作用，还起到保护淋巴管结构完整和促进淋巴管生成的作用，提高淋巴系统的转运能力，建立侧支淋巴循环，减轻组织肿胀压迫引起的静脉系统回流障碍。

目前，下肢淋巴水肿的诊断及疗效评估主要选取测量下肢不同位置的周径。本研究选取下肢髌骨上10 cm处的周径差值作为观察指标发现。结果在治疗的7天内，患肢的周径隔天缩小明显，且具有统计学意义。本研究23例患者经凝血功能试验检测，FIB均有不同程度的升高，从治疗前（3.85±1.20） g/L下降至（2.59±0.67） g/L，差异具有统计学意义。根据临床分期的变化总结分析，巴曲酶、低分子肝素钠和七叶皂苷钠联合治疗后的总有效率为78%。同时在治疗过程中，未见呕血、便血等不良出血反应，凝血试验的其余指标均在正常范围内。

本文采用巴曲酶、低分子肝素钠和七叶皂苷钠治疗继发性下肢淋巴水肿，治疗后的下肢周径差值、FIB及临床分期，均有明显改善。说明此三种药物联合使用，短期内有效缓解临床症状，未见明显副作用，值得临床推及进一步研究。