继发性胆汁淤积病因病理基础及中医治疗现状

方贵龙，邢迎清，张大鹏，2

胆汁淤积指由于不同因素导致的胆汁分泌或排出障碍，肝脏生成的胆汁不能全部流入肠道，部分胆汁反被回吸收入血，从而形成黄疸的病理状态[1]。胆汁淤积的病因复杂，可分为先天性和后天性，后天性因素中多为继发性因素相关，但常被临床医生忽视。该类患者早期无临床症状，仅有部分生化指标的改变，当病情加重时才有黄疸出现，严重者导致肝脏功能衰竭，甚至危及生命。本文就继发性胆汁淤积病因、病理机制及中医临床治疗研究现状做一综述。

1 医源性胆汁淤积

此类胆汁淤积的发生多与临床医疗干预相关，机体对进入体内的药物或营养成分发生免疫应答从而导致胆汁淤积的发生，在继发性胆汁淤积中较为多见。

1.1 药物相关性胆汁淤积 药物相关性胆汁淤积[2-3]是指存在特殊生物效力的药物影响了肝细胞的正常转运功能,进而破坏了细胞排泌胆汁的正常机制,引起多种形式的胆

汁淤积。临床以急或慢性肝炎多见，少数患者无临床症状，但会有生化指标碱性磷酸酶升高。药物性胆汁淤积的发病机制是药物自身的肝毒性作用，当药物进入机体后，药物本身及其代谢产物会诱发免疫应答和炎症应答，从而产生肝损害，诱发胆汁淤积。

1.1.1 免疫应答途径 当药物及其代谢产物进入机体后，诱发机体免疫应答反应，多种死亡信号通路被激活，从而导致肝细胞坏死、凋亡及自噬性死亡[4]。其分子机制[5-6]

为，肝细胞坏死产生凋亡信号，该信号激活抗原递呈细胞，诱发机体产生免疫攻击。同时，药物的部分代谢产物将作为半抗原，它同机体自身蛋白结合形成新的抗原。当宿主识别所形成的新抗原中半抗原时，会诱发抗药物免疫应答,从而导致胆汁淤积。

1.1.2 炎症应答途径 炎症应答是一个综合免疫激活过程，进入机体内的药物和炎症的相互作用下，免疫激活诱发一系列相关细胞和分子事件的组合，最终导致肝细胞损伤，形成胆汁淤积，进而发生黄疸。机体通过炎症应答诱发药物性肝损伤，当肝损伤形成后，部分药物及其代谢产物又可再次诱发肝内炎症应答，从而发生恶性循环，使肝损害加重[7-8]。

1.2 个体化药物性胆汁淤积 此类胆汁淤积与宿主本身特质及治疗方案有关。患者在治疗过程中长期大量使用通过肝脏代谢的药物，这些药物蓄积可导致肝细胞线粒体损伤，从而引起肝细胞损伤和死亡[9-10]。同时，持久和过强的内质网应激反应将打破非折叠蛋白反应对应激的缓解效应，致使药物性肝损伤加重[11-12]。目前已发现的自身因素为[13-14]：（1）药物代谢相关的酶系统异常，临床多为细胞色素P450 等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系异常，致使对药物代谢异常，从而药物在体内蓄积发生损害。（2）转运蛋白功能异常，临床多为跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽）的功能异常，进而导致进入体内的药物清除出现障碍，从而诱发肝损害，进而发生胆汁淤积。（3）机体的基因的特异性，该机体对某种特定药物易感，可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答。

1.3 肠外营养相关性胆汁淤积 目前临床工作中，完全肠外营养（TPN）应用广泛，主要应用于不能经口摄食的患者，此类患者容易发生胆汁淤积。目前研究发现[15-16]，胃肠外营养相关性胆汁淤积的病理学改变是肝细胞内和小管内胆汁淤积，其发病机制[17-18]为：（1）TPN的成分失衡、静脉营养热量过高，使得机体在激活脂肪酸合成的同时抑制脂肪酸分解。一旦肝脏运输的能力不能达到脂蛋白生产脂肪酸运输的水平,脂肪酸会积累在肝细胞内,导致脂肪变性，从而使肝脏内水分、糖原和脂肪沉积增加，最终引起肝细胞肿胀，胆管堵塞，导致胆汁淤积。（2）TPN成分缺失,主要是牛磺酸、胆碱等相关成分的缺失。胆碱缺乏可降低低密度脂蛋白的合成，损害肝脏，引起肝脏脂肪变性及肝功能异常；牛磺酸缺乏可阻碍胆盐的结合，减慢胆汁流动速度，从而发生胆汁淤积。（3）TPN应用过程中，患者多为禁食水状态，消化道内无食物通过，胃肠蠕动减弱、胆囊松弛，使胆囊收缩素分泌减少，从而出现胆囊排空减缓，胆囊内胆汁淤积，逐渐形成结石，而结石的出现又加重胆汁淤积。

2 外科相关性胆汁淤积

2.1 失血性胆汁淤积 此类患者临床上多会发生胆汁淤积，其发病机制是由于各种严重创伤、大量失血后将发生低血容量性休克。此时机体有效的循环血量明显减少，肝脏通过的血流也相应减少，肝脏组织内血液淤滞，诱发弥漫性血管内凝血，肝中心小叶静脉阻塞，导致门脉压升高。肝中心小叶静脉阻塞后，相应肝组织将出现充血、出血及坏死现象，进而出现肝功能不全，肝功能不全时胆汁分泌出现障碍。已研究发现，胆盐可以促使胆汁形成乳粒，然后容易溶于水中，并且它又可使排入微细胆管中的水分增加。由于创伤性失血性休克使肝功能减退，胆盐生成减少而且分泌障碍，从而导致乳粒形成减少，并且排入微细胆管中的水分减少，最终胆汁很难分泌到微细胆管中，而在肝内淤积的现象。此外，因为胆小管上皮和肝微细胞胆管膜通透性增加，胆汁内的水分降低，这种粘稠的胆汁容易与黏蛋白凝结，从而形成胆栓，胆汁排出更加困难，加重胆汁淤积 。

2.2 创伤性胆汁淤积

2.2.1 肝脏创伤 通常情况下，机体受创伤后，肝脏功能会直接受到影响，出现胆汁淤积的表现。研究发现[19]，肝外伤在多数情况下为肝实质的创伤，严重的肝实质挫裂伤可导致大量肝细胞坏死，且常常伴随着肝动静脉、门静脉以及肝内胆道的大小分支的破裂，从而导致肝脏细胞缺血缺氧甚至坏死，肝功能严重受损。胆道断裂后胆汁排出困难，发生胆汁淤积，加重肝功能损害。肝外伤后对肝功能间接损害。肝外伤后由于应激反应，机体产生大量细胞因子，从而导致大量炎性介质释放，经胆总管逆行侵犯肝脏，进而生成大量氧自由基。这些氧自由基使肝脏细胞膜以及细胞器产生过氧化，加重肝脏细胞的损伤。肝脏创伤发生后，机体常出现应激反应，致使肠道屏障结构及功能的出现障碍，创伤越重，肠道屏障作用越差，肠道屏障失去作用后，肠道内的细菌和内毒素移位通过屏障，将诱发严重的全身炎症反应，导致肝细胞损伤。

2.2.2 手术中胆道误伤 手术中胆道损伤在术后多会引发黄疸表现，主要原因为损伤后胆道结构改变致胆汁引流、排出受阻。医源性胆道损伤原因很多，主要围绕在胆管横断、胆管局部撕裂、胆总管部分结扎及完全结扎几方面。据统计，在腹腔镜胆囊切除术中，发生胆总管损伤的概率最高，在0.2%～0.32%，多与术者手术技巧及经验积累不够关系密切。医源性急性梗阻性黄疸通常在术后早期内即可发生，术中肝总管或胆总管被结扎，通常转天即会出现黄疸，而且黄疸多进行性加重，同时可伴有肝区疼痛或高热寒战等急性胆管炎表现。当胆总管侧壁裂伤或胆囊断端未结扎的时候，胆汁直接流进腹腔，腹痛剧烈，此时胆汁内的胆色素经腹膜吸收，也可以出现轻度或中度黄疸。

3 中医治疗

中医中药在胆汁淤积症的治疗中有着特殊贡献，辨证论治是中医的根本[20-21]。中医学认为，黄疸发病机制为视熏蒸肝胆、湿热内蕴中焦、肝失疏泄、胆汁外溢。病在于肝胆脾胃，主攻方向为清热利湿、活血化瘀、凉血化痰。

茵陈[22]作为传统中药广泛用于治疗黄疸，其抗胆汁淤积的作用，主要于激活肝细胞核受体和转录因子诱导药物代谢酶和外排代谢酶有关。近年多项研究[23-24]发现，茵陈利胆汤在妊娠期肝内胆汁淤积患者的治疗中能有效改善围产儿结局，取得较好的临床效果，从汤剂的主要中药成分中提取制作而成的茵栀黄注射液在临床也应用广泛。

丹参[25]具有活血化淤的功效，可以促进胆汁酸代谢，减少对肝细胞的损伤，从而对胆汁酸诱导的胆汁淤积模型肝脏具有保护作用，降低黄疸的指标。潘峥等[26]应用丹参注射液在辅助治疗妊娠期肝内胆汁淤积症过程中，取得了较好的效果。

大黄[27]、茯苓等通里攻下类中药可促进胃肠蠕动，加快消化道废物排泄。该类药物在胆汁淤积患者的治疗中，可起到辅助退黄的作用。正常情况下，胆汁酸经胆道排泌进入肠道， 95% 的胆汁酸会再吸收进入体内。此类中药可以减少胆汁酸吸收，增加粪便、尿液排泄中的排泄，肝脏中的结合胆汁酸可经其他转运至体循环中，增加胆汁酸从尿便中排泄的含量，从而有退黄的作用。

针灸治疗胆汁淤积具有操作简便、疗效迅速、无毒副作用的特点，取穴据症定经，以经治病，使症、经、穴相结合。在我们的临床探索中发现，针灸疗法对于胆囊收缩无力、麻痹性肠梗阻，特别是经过其他常规方法治疗无效或疗效欠佳者，具有十分显著的改善和治疗作用，可通过针灸促进胆囊收缩，促进胆汁排空，从而改善胆汁淤积的情况。

4 小结

胆汁淤积的病因复杂繁多，但继发性胆汁淤积仍然未能引起医务人员的足够关注，造成机体或器官额外伤害，甚至是不可逆性损伤。当前，尽管在继发性胆汁淤积的诊治领域较之过去有了长足的进步，但依然存在诸多挑战和问题。针对手术中胆道误伤所造成的胆汁淤积，外科方式解除梗阻或修复损伤或许是最确切和有效的治疗手段。但在非胆道误伤的胆汁淤积患者，目前尚缺乏有效治疗的情况下，中药治疗肝内胆汁淤积症具有多成分、多靶点特点，疗效显著。我们在积极寻求最好的疗效的同时，尽可能减少不必要的损害。