失代偿肝硬化致骨质疏松症的发病机制及治疗研究进展*

宋蒙胜 余霄 庞清江

（1.宁波大学医学院，浙江宁波 315211；2.中国科学院大学宁波华美医院骨科中心，浙江宁波 315010）

骨质疏松症（osteoporosis,OP）是一种常见的全身性骨骼疾病，表现为骨量减少，骨微结构破坏，会导致骨脆性和骨折风险增加[1]。其中，慢性肝脏疾病引起的继发性OP，即肝性骨病（hepatic osteodystrophy,HO），又称为慢性肝病相关性OP，其发病率逐年上升[2]。HO患者，尤其是失代偿肝硬化患者，其并发OP 的概率居于高位[3]。本文拟对失代偿肝硬化合并OP的相关发病机制及治疗研究进展作一综述。

1 发病机制

1.1 钙及维生素D代谢异常

维生素D3活化需在肝脏内一次羟化转化为25-羟维生素D3，然后在肾脏二次羟化为具有活性的1，25-二羟维生素D3，从而发挥促进胃肠道对钙的吸收作用。失代偿肝硬化患者肝功能明显减退，维生素D3活化障碍，机体缺乏钙引起OP[4]。其次，失代偿肝硬化患者因门静脉高压胃肠道淤血、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）患者胆汁排泄障碍等原因引起消化吸收功能不良，脂溶性维生素D吸收减少，加重钙的缺乏[5]。低血钙继发甲状旁腺功能亢进，骨转换增加，骨密度下降。此外，高龄、膳食摄入不足、运动减少及阳光照射不足也是失代偿肝硬化患者维生素D及钙缺乏引起OP的潜在因素[6]。

1.2 高胆红素血症

失代偿肝硬化患者往往合并不同程度黄疸，尤其是PBC 患者[7]。Ruiz-Gaspà 等[8]在一项体外试验中发现，来自黄疸患者的血清不仅能降低成骨细胞的存活率，还能抑制其增殖、分化和矿化能力，而来自正常胆红素水平的患者的血清则没有观察到这一现象。进一步研究发现，熊去氧胆酸能抑制高胆红素诱导的细胞凋亡作用，并增强成骨细胞分化及矿化能力[9,10]。此外，高胆红素能影响核因子κB 受体活化因子配体（receptor of nuclear factor-κB ligand,RANKL）/核因子κB受体活化因子（receptor activation of nuclear factorκB,RANK）/骨保护素（osteoprotegerin,OPG）系统，上调RANKL表达，诱导破骨细胞生成，促进骨吸收[11]。

1.3 RANKL/RANK/OPG系统失衡

RANKL可与破骨细胞表面RANK结合来激活破骨细胞。而OPG作为诱捕受体结合RANKL，从而抑制后者对破骨细胞的激活作用。RANKL的增加或OPG的减少造成RANKL/RANK/OPG 系统失衡，从而增加骨吸收，降低骨密度[12]。失代偿肝硬化患者其血清RANKL水平正常或降低，OPG水平升高。这可能是由于成骨细胞功能降低，造成RANKL分泌减少。此外，由于OPG通常被肝脏灭活，因此OPG水平升高可能与肝功能受损有关。RANKL水平正常或降低而OPG水平升高，可能是失代偿肝硬化患者机体维持骨量的代偿机制之一[13]。当这种代偿被打破时，骨量将进一步丢失引起OP。

1.4 细胞因子过表达

失代偿肝炎性肝硬化患者，其炎症反应导致白细胞介素1（interleukin-1,IL-1）、白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素17（interleukin-17,IL-17）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNFα）等细胞因子水平升高[14]。这些因子作用于RANKL/RANK/OPG 系统，诱导RANKL 表达，促进破骨细胞从其前体细胞分化，从而增强骨吸收。此外，TNF-α 还能直接抑制成骨细胞分化并促使其凋亡，抑制骨形成，降低骨密度[15]。

1.5 性腺功能减退

性激素绝对或相对缺乏是导致失代偿肝硬化患者并发OP的一个重要原因。睾酮和雌激素绝对缺乏时破骨细胞活性增加，骨吸收增加。失代偿肝硬化患者雌激素灭活障碍，然而这些增加的雌激素仍不足以克服严重肝病导致的骨丢失问题，即雌激素相对缺乏[13]。此外，失代偿肝硬化患者其血清性激素结合球蛋白水平往往升高。Cawthon等[16]在一项前瞻性队列研究中发现，较高的性激素结合球蛋白（而非睾酮或雌二醇）是老年男性OP性骨折的独立危险因素。

1.6 药物

糖皮质激素是治疗PBC 及肝移植术后的主要药物。长期全身性糖皮质激素治疗会导致骨形成减少，骨吸收增加，骨丢失速率在治疗3～6 个月时达到最大。长期治疗的患者中有10%确诊发生骨折，30%～40%的患者影像学检查发现存在椎体骨折[17]。阿德福韦酯是治疗乙型肝炎的核苷类药物之一，然而其被认为有引起Fanconi 综合征从而加重OP 致骨折的副作用，尤其是在失代偿肝硬化合并OP的情况下[18]。

1.7 其他

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）是成骨细胞刺激因子，主要在肝脏合成。失代偿肝硬化患者IGF-1生成减少，骨形成减少引起OP[19]。IGF-1 基因多态性也可能与失代偿肝硬化合并OP 相关[20]。付士武[21]研究发现肝硬化、肝癌患者OP发病率与肝脏损害严重程度（Child-Pugh分级）呈正相关性。可以推测，失代偿肝硬化患者合并OP 的发生率明显升高。此外，年龄、体重指数（body mass index,BMI）、吸烟、饮酒也被认为可能是失代偿肝硬化合并OP的危险因素[6,22]。

2 治疗

2.1 一般治疗

失代偿肝硬化并发OP 患者应改善生活方式，戒烟戒酒，并根据身体情况适当锻炼。加强营养，无肝性脑病者可予高蛋白饮食每日0.8～1.3 g/kg。Kubesch 等[23]对338例晚期肝纤维化或肝硬化患者进行了前瞻性研究，发现血清中低25-羟维生素D3与肝硬化相关的全身炎症和肝脏失代偿风险呈负相关。因此，日常积极补充钙剂和25-羟维生素D3有助于降低肝脏失代偿风险，同时改善OP 状态。建议补充钙1.0～1.5 g/d，25-羟维生素D3260 mg/2周[24]。

2.2 失代偿肝硬化的治疗

病毒性肝炎患者应个体化抗病毒治疗，但要注意核苷类药物如阿德福韦酯并发的Fanconi 综合征，必要时应停用核苷类药物改用其他类型药物[18]。PBC患者予免疫抑制剂抗炎治疗，但需注意激素使用可能加重OP。血色素沉积症患者应降低血铁水平，预防进一步肝脏损害。对于Wilson 病则应降低体内铜的水平。对于腹腔积液患者，每日摄钠量应小于2 g，合理使用利尿剂，预防感染，必要时行经颈静脉肝内门腔分流术（transjugular intrahepatic portalsystemic,TIPS）[25]。食管胃底静脉曲张患者应预防出血。

2.3 抗骨质疏松药物治疗

2.3.1 促骨形成药物：重组人甲状旁腺激素1-34（recombinant human parathyroid hormone 1-34,rhPTH1-34）小剂量间断使用可以刺激成骨细胞活化，促进骨形成，目前多用于绝经后OP治疗，如特立帕肽[26]。特立帕肽作为耐受性好、最广泛使用的同化激素类药物，与抗骨吸收药物联合应用具有叠加效应[27]。Dresner-Pollak 等[28]利用6 月龄雄性大鼠建立PBC 并发OP模型，并给予不同剂量rhPTH1-34共4周，结果表明小剂量（40 mg/kg）组小鼠骨密度显著高于空白对照组，而大剂量（80 mg/kg）组与空白对照组小鼠骨密度差异无统计学意义。该研究表明小剂量rhPTH1-34 对肝硬化并发OP 有较好的治疗效果，但目前仍无对rhPTH1-34的临床试验研究。

2.3.2 抗骨吸收药物

2.3.2.1 双膦酸盐类：双膦酸盐类是目前治疗失代偿肝硬化继发骨质疏松症的首选药物，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠等。其作用机制主要为特异地结合骨质中的羟磷灰石，减少破骨细胞募集，抑制其功能并促进其凋亡，从而减少骨吸收。Yurci等[29]对61例慢性病毒性肝炎或肝硬化患者给予不同抗OP 治疗：维生素D 400 IU 或降钙素200 IU 或阿仑膦酸钠10 mg或阿仑膦酸钠70 mg或利塞膦酸钠5 mg。结果证明阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠治疗OP 显著有效，且以阿仑膦酸钠70 mg 1次/周对各部位骨密度改善最明显，治疗期间无明显副作用。其中6例失代偿肝硬化患者死于这项研究，而他们都没有接受过双膦酸盐治疗。Bansal等[30]予19例肝硬化并发OP患者口服伊班膦酸钠150 mg 1次/月，6个月后结果显示所有患者骨密度有显著改善，治疗期间无不良反应发生。随访1 年内仅发生自发性骨折4 例。但该研究未对19 例患者中失代偿肝硬化患者的OP 改善情况单独分析。综合上述研究，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠能有效治疗肝硬化继发的骨质疏松症。然而口服双膦酸盐类副作用之一为胃肠道反应，如反流性食管炎，目前尚缺乏循证证据表明其能增加失代偿肝硬化患者食管胃底静脉曲张破裂出血的风险。唑来膦酸作为第三代双膦酸盐类药物，每年只需静脉注射1 次就可以有效改善骨密度及骨代谢标志物，降低了口服药物所导致的胃肠道副作用发生率[31]。但目前的研究仅限于治疗老年性OP、绝经后OP、风湿病并发OP 等，尚缺乏其对失代偿肝硬化并发OP患者的随机临床试验研究。

2.3.2.2 降钙素：降钙素是一种钙调节激素，在抑制破骨细胞活性的同时刺激成骨细胞形成。周百岁等[32]将64 例病毒性肝炎肝硬化合并OP 患者随机均分为治疗组及对照组，治疗组予鲑鱼降钙素联合钙剂治疗而对照组只给予钙剂，12 个月后治疗组患者骨密度显著增加，骨代谢及细胞因子水平也有显著改善。类似地，王京峰等[33]在一项前瞻性临床试验中对64 例病毒性肝硬化继发OP 患者12 个月预试验结果分析发现，与32例口服钙剂的对照组患者相比，32例肌内注射鲑鱼降钙素联合口服钙剂的治疗组患者腰椎及髋部骨密度显著增加，骨生化指标也有相应改善，不良反应发生率低且疗效较好。上述研究均表明鲑鱼降钙素治疗病毒性肝硬化合并OP具有确切疗效。然而，也有证据表明鲑鱼降钙素长期使用能大大增加发生肿瘤的风险，其安全性尚待研究。

2.3.2.3 激素替代治疗：激素替代治疗包括雌激素补充疗法和雌、孕激素补充疗法。Boone等[34]在一项双盲临床随机对照试验中发现，绝经后PBC患者在接受雌/孕激素治疗24个月后，其骨丢失量显著少于安慰剂组，且无新发骨折发生，而安慰剂组中新发骨折达2 例。尽管激素替代治疗被证实能有效改善肝硬化并发OP，但其因增加罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病和乳腺癌的风险而成为二线疗法[35]。选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬和巴多昔芬能结合骨骼上的雌激素受体，发挥类雌激素作用，减少骨吸收，增加骨量。有研究显示PBC 患者使用雷洛昔芬后能轻度增加腰椎骨密度[36]，但目前尚缺乏更多相关临床试验证据。

2.3.2.4 RANKL抑制剂：迪诺塞麦为特异性RANKL的人源化IgG单克隆抗体。它能够抑制RANKL与其受体RANK的结合，减少破骨细胞数量，降低其功能，从而减少骨吸收、增加骨量[37]。Kunii 等[38]对一例60 岁长期服用阿德福韦酯致Fanconi综合征的男性乙肝患者研究发现，在足够的维生素D和（或）膦酸盐的补充下，迪诺塞麦能改善Fanconi 综合征所致的低磷性骨软化症。但该研究仅为个案报道，尚需大样本数据验证。此外，有研究显示，迪诺塞麦在改善骨密度方面比双膦酸盐更有效，且治疗效果持续时间长久[39]。美国FDA 已批准该药用于治疗绝经后OP，但对于失代偿肝硬化并发OP 还缺乏相关研究，其靶向治疗具有潜在开发的可能性。

2.3.3 其他机制类药物：锶盐/雷奈酸锶通过增加成骨相关基因表达促进骨形成，如碱性磷酸酶、骨钙素、骨唾液酸糖蛋白、骨Ⅰ型胶原等，同时又增加OPG表达以恢复RANKL/RANK/OPG 系统平衡，抑制破骨细胞过度分化与活化，从而减弱骨吸收，降低OP骨折的发生[40]。活性维生素D，如骨化三醇，因不需要经过肝脏或肾脏羟化，更适合于高龄、肝肾维生素D 羟化能力低或罹患慢性肝肾疾病的患者。维生素K2同型物（四烯甲萘醌），其与骨钙素发挥正常生理功能密切相关。目前我国已将上述药物用于绝经后OP 治疗，但对于失代偿肝硬化并发OP还无相应研究。

2.4 肝移植

肝移植是失代偿肝硬化合并OP 的治疗方式之一[41]。肝移植术后3～6个月内骨密度迅速下降，显著增加OP 性骨折发生的概率，这主要与术后激素的使用有关[42]。肝移植术前及术后第一年使用维生素D和（或）双膦酸盐进行治疗能有效减少OP及骨折的发生率[41,42]。Shane 等[43]发现肝移植术后予5 mg 唑来膦酸一次注射或者70 mg 阿仑膦酸钠1 次/周口服可显著增加髋部及脊柱骨密度，随访发现肝移植术后2～3年内骨密度会逐渐恢复至正常水平。尽管肝移植是失代偿肝硬化的终极治疗方案，但对于继发性OP 是否能直接起效，还是需要借助药物来改善OP，仍需要大量长期临床研究来证明。而综合考虑手术早期并发症及远期预后，肝移植联合抗OP 药物未免不是治疗失代偿肝硬化并发OP的一种可靠方式。

3 小结

目前国内外对于失代偿肝硬化合并OP的发生机制已有较多进展，如钙及维生素D 代谢异常、高胆红素血症、RANKL/RANK/OPG系统失衡、细胞因子过表达、性腺功能低下、药物、IGF-1 缺乏及其基因多态性、Child-Pugh分级等。但尚缺乏治疗失代偿肝硬化合并OP的动物实验或大样本临床随机对照试验。尽管目前有许多手段减缓或控制肝硬化的进程，但终末期病变难以避免。OP 作为肝硬化的并发症之一，在失代偿肝硬化患者中发病率明显增高，而OP 性骨折又将进一步加重病情。因此，失代偿肝硬化合并OP 的治疗至关重要。对于这类患者，需积极监测骨密度，治疗OP 并预防骨折发生。双膦酸盐类和25-羟维生素D3及钙的联合应用，是目前最广泛应用、最有效的药物治疗措施。此外，肝移植联合抗OP 药物也是失代偿肝硬化合并OP患者的治疗选择之一。