结直肠子宫内膜异位症恶变的研究进展

李宁宁 赵林

子宫内膜异位症为女性中较常见的子宫内膜增殖性病变，其在育龄期的发病率约为4%～17%。子宫内膜异位症主要表现为子宫内膜样组织出现在子宫以外的其他部位，最常受累的部位有卵巢、输卵管、Douglas腔、宫颈；生殖器官外的受累部位常见于胃肠道、膀胱、肺、中枢神经系统、皮肤等［1］。目前认为，卵巢子宫内膜异位症较卵巢外病变常见；发生于肠道的子宫内膜异位症罕见，其中，好发部位最常见于乙状结肠及直肠［2-3］。1925年，Sampson首次报道了子宫内膜异位症恶变（endometriosis-associated malignancies，EAM）的存在。现就近年来关于EAM，尤其是发生于肠道的EAM的病因学及临床研究的进展进行综述分析。

一、EAM的病因

EAM发生发展的机制未明，迄今为止，有多个关于EAM起源的研究理论。

（一）不典型子宫内膜异位症假说

1988年，不典型子宫内膜异位症与卵巢癌的关系首次被报道［4］。有研究认为，不典型子宫内膜异位症可能是子宫内膜组织发生恶变的第一步；其病理特征为细胞的异型性。研究发现，卵巢的不典型子宫内膜异位症会受到严重的子宫内膜炎症的影响［5］。此外，轻度的不典型子宫内膜异位的组织中经常可见重度的上皮细胞剥脱和再生，这提示其有进展为恶性病变的可能［6］。同时，子宫内膜异位与肿瘤常同时存在，80%的子宫内膜异位相关性卵巢癌发生在不典型子宫内膜异位症当中，因此不典型子宫内膜异位症有向恶性转化的倾向，目前被认为是一种癌前病变［7-8］。

（二）雌激素对EAM发生的影响

有研究认为，雌激素受体在子宫内膜组织恶变的发生及发展过程中起到一定的作用。卵巢上皮内存在雌激素受体，在免疫功能异常的条件下，经过雌激素的持续刺激，可能形成一个正反馈循环，使异位的内膜组织的生长和侵袭能力增强并促进其发生癌变，促使了卵巢癌的发生。动物实验显示，长期的雌激素暴露可使子宫内膜异位的种植病灶数目明显增加。Zanetta等［9］的研究结果证实，高雌激素水平的刺激对子宫内膜恶变的发生有促进作用。

（三）微环境及基因突变对EAM的作用

多项研究结果提示，子宫内膜异位症与子宫内膜异位症相关卵巢癌的微环境存在相似的介质和细胞因子，微环境的影响及基因突变的累积促使了内膜组织发生恶变。存在于微环境中的细胞因子包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素 -1（IL-1）和IL-6等。由于子宫内膜异位症诱发明显的炎症反应及免疫功能失调，炎症因子TNF-α、IL-1和IL-6表达增加，淋巴细胞及巨噬细胞被激活，释放更多的TNF-α、VEGF等，促进基质细胞和子宫内膜细胞的增生，诱发其发生恶变。因此，免疫机制的受损，在EAM的发病机制中，可能起到一定的作用。

基因与氧化应激之间的相互作用对卵巢的子宫内膜异位症癌变至关重要［10-12］，有研究检测了EAM患者的肿瘤病灶周围情况，发现其氧化应激反应活跃，对蛋白质及DNA造成了一定的破坏，致使组织细胞出现代偿性分裂及增生，促进了肿瘤的发生。卵巢的子宫内膜异位症所致的周期性出血可能导致铁诱导的氧化应激，从而导致基因突变［13］。多种肿瘤相关的体细胞突变也显示出基因突变的特征。发生于卵巢的EAM中有60%可检测到基因CTNNB1突变［14］；ARID1A和PIK3CA突变常发生于卵巢透明细胞癌当中［14-16］。近期的研究证实，抑癌基因PTEN、TP53的突变参与了EAM的发生［17-20］。

有多项不同的研究已经发现，免疫炎症、组织学、微环境及基因学等多种因素均在EAM的发生发展过程中起到重要的作用［8］。将来的研究将关注不同的致病因素与异位的子宫内膜组织之间的相互作用等方面。

二、EAM的流行病学

EAM较为罕见，迄今为止，文献中报道的卵巢EAM约150例，卵巢外病变约45例，卵巢外病变中，常见的病变部位为盆腔腹膜和结直肠［21-23］，此外，腹壁、脐周、胸膜等部位也有发生［24］。在所有EAM中，发生于肠道的EAM几率为3.8%～37.0%，大多发生于肠道子宫内膜异位的基础上，最常见的部位依次为乙状结肠、直肠、回肠、阑尾及空肠［25］。研究提示，80%的卵巢外EAM发生于直肠或乙状结肠，且2/3的病变病理类型为腺癌，10%病理为子宫内膜样间质肉瘤及腺肉瘤，5%为Müller′s混合瘤。病变受累的部位主要为固有肌层、浆膜下层或肠系膜。与原位的子宫内膜生物学行为相同，异位的子宫内膜组织也会发生不典型增生、上皮及基质成分癌变。这也是EAM发生的病理生理基础。

目前公认的EAM的高危因素为高水平的雌激素刺激，尤其对于长期应用雌激素替代治疗的患者，其异位的子宫内膜发生恶变几率增高；此外，子宫内膜异位症采用达那唑治疗会使雄激素水平增高，增加了恶变的危险性［26］。一项前瞻性队列研究发现，子宫腺肌症的直径和绝经后状态为卵巢EAM的独立预后因素［27］，子宫腺肌症的直径大于9 cm，卵巢EAM风险提高。此外，有文献报道：较长的病程［28］、月经初潮早、绝经晚［29］、二恶英（TCDD）环境污染［30］等均为EAM发生的高危因素，但仍需进一步验证。

目前虽然已有很多关于EAM的流行病学研究、病例报道及综述，但仍然缺乏样本量较大的EAM人群的流行病学调查。一项由子宫内膜异位症研究机构及妇产科肿瘤学会（AGO）发起的大规模的关于EAM的回顾性研究正在进行中，期待其研究结果。

三、临床诊断及治疗

（一）诊断与鉴别诊断

EAM的临床表现通常为下腹疼痛、盆腔包块、阴道流血、便血、血尿及排便习惯改变等。

EAM所致的腺癌经常和原发性肠道腺癌难以鉴别，这对临床及病理科医师都是一项挑战。目前认为，仍有一些标志性临床及病理特征可协助进行鉴别诊断。虽然EAM的临床症状并不特异，但从两种病变发生及发展的特点区分，原发肠道腺癌以黏膜受累起病，逐渐向浆膜面侵袭；相反，EAM经常累及肠壁浆膜面，内镜下黏膜病变轻微或不存在。影像学检查亦对鉴别诊断有一定帮助，主要在判断是否同时存在子宫内膜异位症、病变侵犯特点是否符合等方面有鉴别意义，但仍难以确定最终的诊断。临床早期诊断EAM是很重要的，临床上有以下情况应高度警惕EAM发生：有子宫内膜异位症病史的患者，特别是绝经后的女性，发现外周血CA12-5增高或盆腔包块者；尤其是既往接受过子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术的腹部包块患者。

病理及免疫组化检查对确诊至关重要。组织学诊断可依据Sampson提出的EAM诊断标准［31］：（1）在同一器官中，癌组织与异位的子宫内膜组织同时存在；（2）除外原发于其他脏器的恶性肿瘤的转移性病变；（3）子宫内膜基质和周围的特征性子宫内膜腺体均存在；（4）组织学可见良性的异位子宫内膜组织向恶性渐进性移行转化的表现。理论上讲，不考虑EAM发生部位的因素，在异位的子宫内膜中发生恶变的组织学类型，也应存在于一般子宫内膜异位症的病灶之中，文献报道的病理类型有腺癌、腺棘皮瘤、子宫内膜样癌、透明细胞癌等。流行病学数据统计显示，子宫内膜样癌和透明细胞癌最常见，少见子宫内膜间质肉瘤及腺肉瘤等交界性肿瘤［32］。卵巢外EAM中约80%为子宫内膜样癌，其典型表现为含有清亮内容物的管状腺体、肿瘤细胞缺乏胞内黏液、细胞的多糖复合物阿尔新蓝染色阳性等［33-34］。

子宫内膜腺体大多表达CK7、ER，而间质常表达CD10、ER。肠道腺体大多表达CDX2和CK20，而CK7、ER、CD10大多为阴性，可作为鉴别的要点。CDX2被公认为是肠道上皮组织表达的敏感性和特异性均较高的免疫组化标记物［35］。研究认为，CDX2的异常高表达与胃肠道恶性肿瘤的发生相关。2003年后发表的大部分研究提示，CDX2免疫组化表达在大部分直肠腺癌中显示阳性，而在前列腺癌、卵巢浆液性腺癌、宫颈癌等组织中为阴性［36］。CK7和CK20为低分子量角蛋白，大多分布于上皮内，并与肿瘤相关。在原发肠道腺癌中，75%～95%为CK7阴性、CK20阳性；然而80%～100%的子宫内膜样腺癌表达方式为CK7阳性、CK20阴性［37］。因此，虽然组织学上对子宫内膜样腺癌及肠道腺癌较难区分，但对CK7和CK20进行免疫组化染色可很好地协助鉴别。有研究提示，PAX8在甲状腺及肾脏肿瘤的发展过程中对细胞的生存和凋亡起到调节作用［38］，此外，在卵巢肿瘤及子宫内膜异位症相关性卵巢癌中表达水平增高［39］。临床上，目前多应用PAX8作为初步判断泌尿生殖系统肿瘤的标记物。

（二）治疗策略

由于EAM罕见，目前无统一的标准治疗方案。

1.手术治疗：当确诊异位子宫内膜恶变时，若可行，首先建议选择根治性手术治疗，切除所有恶性病变。手术方式可按原发肠癌术式进行。部分文献认为，除肠道手术外，根据情况可选择子宫切除术、双侧附件切除术或腹盆腔肿物切除术等。Modesitt等［40］通过对21例EAM患者的研究认为，手术应以根治为目的，除保证肉眼无残余病变外，还应联合盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫、网膜切除术、腹膜活检术等。在Heaps等［41］的11例EAM病变局限于盆腔的患者的队列研究中，8例患者接受了手术治疗。Fishman等［42］的研究中，所有患者最初均接受了手术治疗，术后分别接受了放疗（n=1）及化疗（n=6）。对于肿瘤复发的患者，接受再次手术仍可获益，Irvin等［43］报道了2例肺转移的患者在病情进展后接受了肺转移灶切除术，随访6年仍存活。

2.化学治疗：化疗的有效性及药物选择在EAM中仍无确定结论。由于EAM大部分为低级别病变，化疗的有效率在EAOC患者中仍有争议［41］。但Davis等［44］的研究发现，EAOC患者与乳头状浆液性癌比较，化疗的反应率相似。由于缺乏数据支持EAOC术后治疗是否应参考卵巢癌的标准方案［45］，目前认为，术后辅助化疗可考虑应用在卵巢外EAM患者中，方案可选择紫杉醇联合卡铂方案（TC）［40］。有个例报道，1例腹股沟子宫内膜样癌患者术后采用6周期TC方案化疗，序贯以亮丙瑞林治疗［46］；1例阴道腺肉瘤患者接受6周期TC化疗［47］，耐受性及疗效均良好。除TC方案外，妇产科肿瘤协作组亦建议可选择异环磷酰胺联合多柔比星的方案［48］。对于转移性卵巢外EAM，目前推荐静脉与腹腔内化疗联合应用，方案可耐受，治疗反应率良好，毒性小且剂量调整方便。对于发生于肠道的EAM，虽然目前研究数据有限，仍可参考EAOC的研究数据及卵巢外EAM的多例个案研究的治疗推荐，即采用基于妇科肿瘤的术后辅助化疗或姑息治疗方案，进行个体化治疗。

3.放射治疗：1990年Heaps首次报道局限于盆腔的EAM可考虑放射治疗，但近年来关于放疗在EAM中应用的数据有限［41］。由于EAM复发率较高，放疗应用的目的是控制局部复发。已有研究证实，新辅助和辅助盆腔放化疗在进展期疾病中的应用疗效及耐受性均可接受。事实上，治疗策略的选择应基于恶性肿瘤的侵袭性行为。在卵巢外EAM的患者中，特别是直肠和阴道直肠隔病变，局部容易复发，手术联合术后放疗是较合理的选择［24，41，49］。至今，大部分学者认为，卵巢外EAM若为局限于盆腔的病变，可从辅助盆腔放疗中获益［49］。Judson等［47］报道了1例阴道腺肉瘤患者在接受手术、化疗、他莫西芬治疗1年后盆腔复发，接受了外照射加近距离照射，总剂量为74.5 Gy的放疗，DFS时间达3年。

4.激素治疗：高剂量的孕激素治疗常被用于孕激素受体阳性的恶性病变如子宫内膜癌，有学者认为卵巢EAM与雌激素密切相关。Heaps等［41］建议，对异位子宫内膜癌变的患者，在手术切除后可应用孕激素治疗。Judson等［47］亦在一例卵巢外EAM患者手术及辅助治疗后，给予他莫昔芬20 mg/d口服抗雌激素治疗。近年来，促性腺激素释放激素激动剂的治疗价值也受到关注［46］。

四、预后

在Ptersen报道的三例发生于大肠的EAM的患者中，生存期从18个月至28个月不等，即使存在淋巴结转移的患者，其无复发生存时间也可达18个月［50］。其他文献的个例报道中，肠道EAM的总生存时间从7个月至7年不等。

EAM为罕见疾病，目前关于其病因的研究较多，观点不尽一致，仍需要进一步深入的探索，以期未来的研究能逐渐关注于基因学变化、雌激素暴露情况及免疫微环境等因素之间的相互作用及潜在机理。尽管肠道的EAM比较少见，仍需要临床早期诊断，早治疗，争取获得较好的疗效。在临床疑诊的患者中，消化内镜及影像学检查可为临床诊断提供一定依据，同时结合病理及免疫组化表现确诊。目前，治疗并无一致的结论，手术、化疗、放疗、激素治疗可根据肿瘤的具体情况选择，进行个体化治疗，亦希望在未来有在该类疾病中应用靶向治疗或免疫治疗的研究前景。