人工智能技术在结直肠癌中的应用与展望

吴 涵 余志龙 黄 陈

随着计算机科技的不断发展，人工智能（artif i cial intelligence，AI）的发展迎来了又一个春天。在科技飞速发展的现代，人们对AI有了全新的期待。以往，繁重的科学和工程计算主要由人脑来完成，如今计算机已经能更快更准确地完成，因而人们已不再把这些极复杂的计算当做需要人类的智能才能完成的任务。现今的AI更注重解决具体问题。随着AI神经网络的提出和发展，AI正在不断向“能完成所有人类能完成的事情”的理想化方向发展，尤其是在二十一世纪初，AI在医疗诊断方面被更加广泛地应用，其中一个重要分支就是AI在癌症的诊断、治疗和预后评估中的应用。本文将综述AI在结直肠癌诊治中的应用现状及其应用前景。

一、医学AI及结直肠癌介绍

（一）医学AI

AI，有时被称为机器智能，即机器所展示的智能。在计算机科学中，AI研究被定义为：任何能够感知环境并采取行动，以成功实现其目标的设备［1］。

AI的起源可以追溯到文艺复兴时期。在那个时代，列奥纳多·达芬奇对人体解剖学进行了详细的研究，以设计人形机器人。他绘制的人形机器人草图在20世纪50年代被重新发现。达芬奇所绘制的机器人是一个骑士机器人，能够站立，坐下，挥动手臂，移动头部和下巴；它由滑轮和电缆实现操作［2］。达芬奇的草图笔记为后人研究机器人提供了灵感，由美国公司Intuitive Surgical制造的手术系统——著名高级外科手术机器人平台达芬奇（Da Vinci），其命名就是为了纪念达芬奇做出的创造性贡献。

医学AI主要有两种分支，虚拟分支和物理分支［3］。虚拟分支的发展有赖于当今计算机能力的不断提升和统计学的发展，使得机器能够开始“学习”，通过不断学习和从数据中累积经验，机器的任务处理能力大大加强。通过机器的算法学习和知识管理，AI已经得到提升，其在影像学和病理诊断、疾病管理、药物研发中逐渐被应用［4-5］，并推动遗传学和分子医学的发展。Theof i latos等［6］的研究结果向我们证实了这一点，其研究中AI通过蛋白质相互作用算法，发现了新的治疗方法，这或许将成为分子医学发展的新方向。同时，AI在电子病历管理［7］、心理治疗［8］等方面也扮演越来越重要的角色。

AI在医学中还具有护理的发展分支，其方向体现在医疗设备的发展中，例如越来越复杂的机器人参与提供患者护理（护理机器人）。有学者认为，护理机器人最为理想的方式是让机器人拥有帮助患者的能力，例如一个能为认知能力下降或行动能力受限的老年人提供帮助的机器人伴侣［9］。在机器人的帮助性方面，最令人印象深刻的例子就是机器人能与自闭症儿童交流并教导自闭儿童。在辅助机器人的研究中，日本的护理机器人走在了世界前列。然而，在许多能受益于机器人的实践中，我们必须将道德问题放在第一位，提出解决方法，然后才能在当今的医疗环境中适当使用AI机器人。除道德问题外，医疗保健问题的另一主要挑战，就是我们需要明确机器人系统如何对健康指标进行标准化的比较和评估，以及定制心理和身体状况、副作用和治疗结果的衡量标准［10］。

另外，机器人在外科手术中将越来越多地被用于辅助外科医生，甚至是独立完成一些操作［11］。达芬奇高级外科手术平台于2000年获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准投入使用，目前全世界运营的单位数量已超过5 000个。外科医生可在控制台上操作达芬奇手术系统，实现复杂手术的微创化。该系统通常用于泌尿外科手术和妇科手术，也可以用于胰腺外科、胃肠外科、心胸外科手术。近年来，名为智能组织吻合机器人（smart tissue anatomosis robot，STAR）的新型机器人问世，又将机器人自主实施手术这一愿景更进一步拉向了现实。STAR是将缝合工具、机械手臂、力传感器和摄像头在硬件和软件上均实现整合的机器人系统，该机器人具有缝合软组织的能力，机器人工作时医生只需要在一旁监控即可。研究者将其与外科医生操作Da Vinci外科手术系统做了对比，结果证明STAR在平面上缝合的效率平均比使用达芬奇手术系统的外科医生快5倍，比使用手动腹腔镜工具的外科医生快9倍，比使用手动Endo360°的外科医生快4倍。实验还证明，STAR缝合的针脚外科医生更准确，更一致［12］。但在面对真正的手术缝合时，该机器人又暴露出了它的局限之处，人体结构复杂，机器人需要花大量时间处理吻合口的信息，这在争分夺秒的手术中显然是无利的。因此，对该机器人的图像识别和处理能力进行提升，是完善和发展机器人自主缝合的正确方向。

（二）结直肠癌

结直肠癌（colorectal cancer，CRC），也称为大肠癌，它是在结肠或直肠（大肠的一部分）发生的癌症，可侵入或扩散到身体其他部位。临床上患者表现主要为大便带血、大便性状改变、排便习惯变化，晚期可以出现肠梗阻、腹部肿块和恶病质等。

大多数结肠直肠癌是由于年老和不良生活方式等因素造成的，只有少数结直肠癌属于潜在的遗传因素致病。主要的风险因素包括饮食、肥胖、吸烟和缺乏身体活动。饮食上的风险因素包括食用红肉、加工肉以及饮酒。另一个危险因素是炎性肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和血吸虫肠病。

结直肠癌通常以良性肿瘤开始，最初大多以息肉的形式出现，随着时间的推移会发展成为癌。全球每年有超过100万人死于结直肠癌。结直肠癌的预后与个体病程发展程度相关，总的来说预后较差。在欧洲，结直肠癌的存活率低于60%，在发达国家，约1/3的人死于此疾病［13］。在美国，结直肠癌已经成为美国男性继前列腺癌、肺癌之后第三大癌症，同时也是美国女性继乳腺癌和肺癌之后的第三大癌症［14］。根据2018年2月中国国家癌症中心发布的数据，大肠癌已经成为了中国女性第三大癌症（继乳腺癌、肺癌之后），男性第四大癌症（继肺癌、胃癌、肝癌之后），其发病呈上升趋势。

依据2017年我国发布的《中国结直肠癌诊疗规范》，结直肠癌的诊断有赖于体格检查、实验室检查和影像学检查，金标准为肠镜检查和病理活检。体格检查中，对疑似结直肠癌的患者，直肠指检主要能发现直肠中、下部的病变。实验室检查主要是针对癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的检查，对怀疑肝转移的患者追加甲胎蛋白（AFP）的检测；对怀疑腹膜、卵巢转移的患者，建议检测CA12-5。可以看出针对结直肠癌的实验室检查的特异性较弱，无法为诊断提供确切肯定的依据。因此在结直肠癌的诊断中，最常用的是肠镜和影像学的方法。

二、AI在结直肠癌中的应用

结直肠癌的高致死率和较差的预后使得该疾病给社会经济和人民健康带来了巨大的威胁。针对结直肠癌，早期的诊断、治疗和患者预后的判断一直是临床工作的重点。

AI在结直肠癌诊疗领域的应用尚且缺乏系统的研究，但随着AI不断的发展和越来越多地运用于医学领域，其在结直肠肿瘤的诊治中已崭露头角。

（一）AI与结直肠肿瘤的诊断

结直肠肿瘤的诊断可分为定性诊断和分期诊断两个部分。定性诊断是指通过全结肠镜检查和病理活检来确定是否存在结直肠肿瘤。在结肠镜方面，AI已经作为息肉检测的辅助手段得到尝试性的应用。Masashi Misawa的团队开发的一套计算机辅助诊断（CAD）系统，其使用具有权威的专家对结肠镜的诊断资料作为学习样本，让CAD进行学习［15］，该系统在基于其学习成果上的分析结果中，其敏感性，特异性和准确性分别为90.0%，63.3%和76.5%。研究者认为，该项技术有望弥补不同水平医师之间诊断质量的差距。

CAD同样运用在结直肠癌的分期诊断中，常用CT等影像学技术来进行结直肠癌的分期诊断。计算机断层扫描成像（CTC）是结直肠癌评估的重要手段，在结直肠癌的定性诊断和分期诊断中都具有重要意义。CTC技术涉及大量的图像数据的整合和处理，大大增加了工作量。为此研究者们开发了许多高级软件用于辅助信息处理，其中之一是结肠虚拟镜（virtual colonoscopy），该软件使得结肠镜检查和根据CTC重构的虚拟结肠同时可视化［16］。另一种就是CAD，在对该系统的一项测试中，选用了 CADENS 和 Philips Intellispace Portal两套系统作比较，为了避免可能存在的商业偏见，两系统被随机分配标题为CAD1和CAD2，CAD1的灵敏度为89.8%，阳性检出率为17.6%；CAD2的灵敏度为75.5%，阳性检出率为44.0%［17］，说明该技术在现阶段依然不够成熟，尚且不能很好地达到所需求的灵敏度和准确性，也难以在灵敏度和阳性检出率两者之间采取最合适的折中。

除了运用于影像学方面外，研究者们还开发了一款能通过患者病史信息进行综合分析以预测早期结直肠癌的AI机器，该机器通过对性别、年龄、全细胞计数的综合分析而得出结论，研究者希望通过这项技术的不断成熟，使得被该系统诊断为结直肠癌的“患者”能够及时接受肠镜检查［18］。随着其系统的不断改进和经验的不断丰富，这些技术有望作为结直肠癌诊断的重要参考指标。

（二）AI与结直肠癌的治疗

任何一种结直肠癌治疗方法的疗效均存在个体差异，在临床上，除了根据患者个体对治疗的耐受程度外，还应根据癌症分期来确定治疗方案。在T1分期的结直肠癌的治疗中，都需要手术切除病变并进行淋巴结清扫。然而，只有10%的人出现淋巴结转移。为了避免不必要的手术，Ichimasa等［19］开发了Su1643AI，用于预测结直肠癌是否存在淋巴结转移。研究者首先是从数据库的每个病例中提取总共19个临床病理特征，即患者的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤大小、侵袭深度、淋巴血管侵犯、肿瘤出芽等，然后通过算法进行分析，并将是否存在淋巴结转移输出为正或负的向量。后选用的600名随机患者作为其AI系统的学习数据来源，用剩余的100名患者进行验证。结果表明基于AI的算法准确率为92.0%。然而Ichimasa等人近来又进一步研发了新的预测AI：Mo1724，其报道中，该系统的所有型号检测灵敏度均为100%，该系统不仅有效减少了不必要手术的进行，也保证了不放过任何淋巴结转移阳性的患者，这说明该AI系统对于判断T1 CRC患者结直肠切除术后是否有必要进行淋巴结清扫具有良好的指导作用。

除了手术切除，化疗也是治疗癌症的重要手段。Sylvain Martel教授为首的科研团队研制出了一款能定向给癌细胞组织靶向投递药物的纳米机器人，该机器人通过感应低氧浓度，在癌细胞活跃增生而产生的“缺氧区”投递药物，达到更加精确地打击癌肿瘤的效果［20］。近来，又有科研团队研发了一款DNA纳米机器人，这款机器人则是通过在癌组织部位释放促凝血物质，使得癌组织供血中断，达到杀死癌肿瘤的目的［21］。此类机器人最大的进步在于显著提高了化疗药物的靶向性，减轻了化疗药物的对人体正常组织的杀伤作用。

个体化和精准化是目前肿瘤研究的重要方向，最近美国国际商业机器公司（International Business Machines Corporation，IBM）联合国际顶尖的肿瘤治疗中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC） 开 发 的Watson for Oncology 系统（以下简称 WFO）就是一款用于辅助肿瘤的精准治疗的AI系统。WFO是通过对大量病例及专家诊断的资料进行分析并学习，最终能够对不同癌症病例提出相应治疗建议（包括“推荐”“供考虑”“不推荐”三类）。WFO目前已用于结直肠癌、乳腺癌、胃癌等8种肿瘤的治疗决策中。医生只需输入患者的一般情况、基础疾病、手术、病理学、治疗过程、复发转移等信息，WFO就能通过一系列数据库的的筛选，列出最符合当前条件的数个治疗方案，并按照优先级别推荐给临床医生，同时注明各方案的循证支持和指南来源。可以说，WFO系统身上既具备MSKCC百年的癌症诊疗经验，又通过互联网，查找来源于世界科研前沿的治疗药物和治疗方案。同时，有研究表明WFO给出的治疗方案，其水准与MSKCC保持90%以上的一致性［22］。如今，上海多家三甲医院已将WFO应用于结直肠癌的多学科讨论，数据显示WFO和人类专家方案的一致率高达90%以上，可以为患者制定详尽的个体化、精准化诊疗方案。

（三）AI与结直肠癌预后的预测

早期结直肠癌的治疗，主要是通过手术方法来实现结直肠癌的治愈；而对于出现转移的晚期患者，其治疗目标主要是减缓病情进展，减轻因癌症带来的不适。对于手术成功的结直肠癌患者来说，Ⅰ期结直肠癌根治患者5年复发率为5%，Ⅱ期为12%，Ⅲ期则为33%［23］。

结直肠癌常发生肝转移。Spelt等［24］的一项研究中，运用人工神经网络对结直肠癌肝转移患者行肝转移灶切除术后的存活率进行了预测，但其团队构建的人工神经网络对临床预后因素的采集并不够全面。将更加全面、更加复杂的预后因素加入到该神经网络系统中，是该项技术发展的必然方向。

AI在结直肠癌预后预测中的应用尚未得到全面开展，但其前景可在AI对其他癌症预后的预测中窥见一斑。Kuo等［25］开发了一款两阶模糊神经网络系统，用于预测前列腺癌的预后，该系统通过学习样本的临床特征与预后的关系，能在当其获得一组临床数据之后对前列腺癌患者的预后进行预测，从而帮助诊治医师更好地做出诊疗决定。近年，西奈山计算和系统病理学中心的研究人员使用AI引导的机器学习技术分析了590位尚未接受前列腺切除术的患者的癌组织样本，用于预测潜力腺癌患者疾病的进展风险，该AI平台依靠先进的显微镜和多光谱免疫荧光分析癌组织结构和生物标记，通过将图像信息转化为数字信息，病理医生“看到”了人眼无法识别的信息，这为评估患者病况，制定治疗方案提供了更加丰富的临床依据［26］。上述研究无疑能为AI在结直肠癌患者预后预测的应用提供一个良好的思路，即将临床特征与预后状况通过AI算法相联系，最终得出准确度高的预后预测系统，为临床医师提供诊治意见。

三、展望

在临床上，针对结直肠癌的诊治是医师工作的最主要内容。随着诊断技术的不断发展，现今的检查工具能为医师提供的信息越来越多也越来越复杂。在治疗方面，新药的不断研发、新的治疗方案不断出现，新治疗手段层出不穷。忙碌的临床医师很难有足够的时间和精力获取、筛选、利用这些信息。随着AI技术的不断发展，其对图像识别、自然语言提取方面的能力不断提升，AI在结直肠癌的诊治中必将扮演越来越重要的角色。正如前文所述，STAR已经能胜任平面上的组织缝合，相信在以后的发展中，AI的虚拟分支与物理分支可以更好地进步、更加充分地结合，最终实现机器人独立完成手术的美好愿景。