西罗莫司治疗脉管畸形的研究进展

孙步豪 综述 沈卫民 审校

【提要】脉管畸形是一组起源于血管和（或）淋巴管的发育畸形，可侵袭多个脏器和系统，造成疼痛、毁容、功能障碍，甚至危及生命。目前，脉管畸形的治疗方法多样，但效果不尽如人意。西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白受体抑制剂，治疗脉管畸形效果较好。本文对西罗莫司治疗脉管畸形疾病的机制、应用效果及可能的副作用进行综述。

脉管畸形是血管和（或）淋巴管的发育畸形，是一种先天性的结构异常疾病，会造成疼痛、毁容、功能障碍，甚至危及生命。西罗莫司（Sirolimus）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）受体抑制剂，可抑制异常增生的脉管。本文就西罗莫司治疗脉管畸形疾病的机制、应用效果及可能的副作用进行综述。

1 脉管畸形的分类和治疗现状

脉管畸形是一组起源于血管及淋巴管病变的统称，是胚胎发育时期血管生成异常导致的先天性疾病。脉管畸形可分为毛细血管畸形、淋巴管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、动静脉瘘及混合型脉管畸形等[1]。毛细血管畸形首选脉冲激光治疗；静脉畸形可采用血管内硬化治疗或手术治疗；动静脉畸形需介入栓塞和手术切除联合治疗；淋巴管畸形可手术切除[2]、硬化剂注射[3]、激光治疗等。但某些脉管畸形治疗效果不佳，西罗莫司的出现为这些患者提供了新的希望。

2 西罗莫司治疗脉管畸形的理论依据及可能机制

西罗莫司是大环内酯类化合物，原名雷帕霉素（Rapamycin）[4]。西罗莫司最初被用于预防肾移植后的排斥反应。2007 年，Huber 等[5]通过小鼠皮瓣模型，证明mTOR 抑制剂具备抗淋巴管生成活性。研究表明，西罗莫司能显著降低原发肿瘤淋巴血管的数量和面积，具有抗淋巴血管生成作用[6]。2010 年，有研究通过斑马鱼模型证明，西罗莫司在胚胎发育过程中可以抑制淋巴管增殖[7]。最新的研究认为，mT0R 是细胞生长和增殖的关键调节蛋白。它是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)/mTOR 信号传导途径的下游靶标。细胞外生长因子信号通过受体酪氨酸激酶传递给磷酸肌醇-3-激酶。信号通过Akt/蛋白激酶B 转移至mT0R，后者又激活蛋白质合成，导致细胞增殖和血管生成增加[8]。mTOR通路通过激活核糖体蛋白S6 和真核翻译起始因子4E 的释放导致蛋白质合成上调。西罗莫司是mTOR 的抑制剂，通过抑制mT0R 以阻止下游蛋白质合成，调控细胞的增殖、分化和代谢，最终抑制异常增生的血管及淋巴管。VEGF 可能是mTOR 信号传导通路的上游激活因子和下游效应分子[9]。

3 西罗莫司治疗脉管畸形的有效性

Proteus 综合征，又称变形综合征，是一种极其罕见的静脉畸形，临床表现复杂多样，以皮肤、骨骼及软组织的不对称过度生长为主要特点。1 例PTEN 基因突变的Proteus 综合征患儿，口服西罗莫司17 个月后，疼痛缓解，呼吸、消化以及运动功能有所改善，CT 检查显示前纵隔和骨盆右侧的软组织肿块明显减小，肠系膜淋巴结减小[10]。遗传性出血性毛细血管扩张（HHT）的典型病变为皮肤和黏膜出现鲜红色或紫红色的毛细血管或小血管扩张，常发生于手、足、颜面及消化道等部位，尚无药物可以治疗。Skaro 等[11]报道了1 例肝移植术后服用西罗莫司的HHT 病例，发现患者皮肤、颊黏膜以及胃肠道扩张的毛细血管消退，可能与西罗莫司减少合成和促使VEGF 受体降解有关。K-T（Klippel-Trenaunay）综合征是一种散发性疾病，以血管畸形、静脉曲张和软组织及骨肥大三联征为主要表现。Bessis 等[12]报道了1 例反复出血的K-T 综合征患儿，因闭锁的深静脉及淋巴管畸形广泛肌肉浸润，无法采用手术、硬化注射等治疗方式，尝试使用西罗莫司治疗，却意外纠正了贫血，MRI 示病灶减小。推测KTS 的发病机制和AGGF1-PI3K-AKT 信号轴有关，可能是西罗莫司起效的原因。

西罗莫司对脉管畸形的治疗效果并不仅仅是个案报道，大量证据表明该药物在脉管畸形领域发挥着不可替代的作用。卡波西样淋巴管瘤病（Kaposiform Lymphangiomatosis，KLA）是先天性血管畸形的一种，预后不良，西罗莫司可能成为KLA 的一线治疗用药。据报道，80%的KLA 患者服用西罗莫司后表现出快速或持续的改善[13]。局部淋巴管畸形可通过硬化剂注射或手术切除来控制，但某些区域的淋巴管畸形，如颌面部、气管、纵隔等处，采用西罗莫司治疗，效果可能更好[14]。近年来，有大量关于西罗莫司成功治疗巨大囊性和微囊性淋巴管畸形的报道，西罗莫司已被证明可以缩小病灶，减轻淋巴渗漏以及降低感染概率。广泛性淋巴异常（GLA）和Gorham-Stout 病（GSD）是罕见的复杂淋巴管畸形，可以发生在多个部位，如骨骼、胸腔、脾脏、腹膜后、胃肠道等，常并发呼吸困难、病理性骨折、器官功能障碍，甚至死亡，没有合适的药物疗法，只能采取姑息性的手术治疗。最新的数据表明，西罗莫司可用于治疗复杂淋巴异常。通过对患者的多中心系统回顾和前瞻性2 期临床试验，以影像学表现、生活质量（QOL）和临床状态为评估标准，Ricci 等[15]认为西罗莫司可有效减轻GLA 和GSD 患者的症状和功能障碍。不仅如此，西罗莫司很有可能是蓝色橡皮乳头样痣综合征（Blue rubber bleb nevus syndrome，BRBNS）患者的有效治疗选择。BRBNS 是一种罕见的静脉淋巴管畸形，涉及皮肤和胃肠系统，可导致消化道出血、贫血及肠套叠等症状，典型病变高出表面，具有蓝色痣样外观和橡皮样弹性。Yuksekkaya 等[16]报道泼尼松龙和α-干扰素治疗失败后，西罗莫司成功控制了BRBNS 患者的消化道出血，并缩小了病灶范围。西罗莫司治疗BRBNS 的作用确切，虽不良反应发生率较高，但总体来说是安全的，可能是治疗BRBNS 的一个非常有前景的药物[17]。

口服西罗莫司治疗脉管畸形效果较好，外用也具有一定的效果。1 例手术治疗后复发的微囊型淋巴管畸形，外用西罗莫司治疗3 个月后病灶完全清除，随访8 个月未见复发[17]。有研究报道，外用西罗莫司治疗脉管畸形有一半的应答率[18]。另外，最新的一项Ⅱ期随机双盲安慰剂对照研究表明，局部外用西罗莫司可能会增强激光治疗毛细血管畸形的效果[19]。

虽然证据有限，但西罗莫司确实在治疗某些复杂的脉管畸形中起作用。对于传统方法治疗失败或复发的脉管畸形，服用西罗莫司后呈现不同程度的功能改善，疼痛减轻，病灶减小，功能恢复，生活质量得到提高[20-22]。

4 西罗莫司治疗脉管畸形和其他疾病的安全性

1 项对西罗莫司治疗肾移植患者的回顾性研究表明，500名患者共发生不良反应468 例，其中高脂血症182 例（38.9%）、感染和发热62 例（13.2%）、肝功能异常54 例（11.5%）[23]。可见西罗莫司用于肾移植患者，不良反应较多。

西罗莫司应用在脉管畸形领域，已知的副作用包括：一过性转氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、轻度血小板增多、感染风险增加等[24-26]，大多轻微可耐受。Wiegand 等[27]回顾分析了71 例脉管畸形接受西罗莫司治疗的病例，认为西罗莫司对脉管畸形的改善率达80%以上，与药物相关的副作用少且多在可控范围内，仅有7%患儿需停药。Nadal 等[28]的结论与之相似。西罗莫司用于肾移植术后推荐的谷浓度为15～20 ng/mL，对于血管性病变推荐的谷浓度为10～15 ng/mL[29]。其药物毒副反应呈剂量依赖性，脉管畸形患者所用的药物剂量较小，并且基础疾病不一样，这极有可能是西罗莫司治疗脉管畸形安全性高的原因。值得一提的是，西罗莫司治疗窗窄，个体差异大，用药应该遵循个体化给药方案，定期监测血药浓度，并及时调整给药剂量，这对增强西罗莫司的疗效，降低不良反应发生率有重要意义。

随着对该药物进一步的探索，发现西罗莫司在皮肤病、胰岛素分泌失调性疾病、自身免疫性疾病、药物洗脱支架等方面均有着较好的应用价值，并且安全性较高。结节性硬化症（Tuberous Sclerosis，TSC）是一种常染色体显性遗传病，以全身多种组织器官出现错构瘤样增生为特征，可累及脑、心脏、肾脏、肺脏、皮肤等多个器官，可导致面部血管纤维瘤、色素脱失斑、脑皮质结节、脑室管膜下结节、癫痫、认知障碍等，预后较差。Nathan 等[30]认为，西罗莫司可改善TSC 皮肤肿瘤，而且在治疗后至少64 个月内能保持疗效，治疗过程中皮肤黏膜的不良事件较常见，但一般可耐受。高胰岛素血症是导致严重、持续性新生儿低血糖的最常见原因。Senniappan 等[31]采用西罗莫司治疗4 例严重高胰岛素血症的婴儿，发现所有患儿都对西罗莫司有较好的反应，并且随访1 年内无重大不良事件发生，认为西罗莫司可以替代胰腺次全切除术，用于治疗先天性高胰岛素血症。

5 问题和思考

近年来还有一些其他药物[32-33]被人们用来治疗脉管畸形，如贝伐单抗或西地那非，但应用前景远不如西罗莫司。西罗莫司不但效果显著，而且药物副反应大多较轻，有望成为治疗脉管畸形的一线用药。但尚存在以下问题亟待解决：①西罗莫司是否可能有其他信号通路作用于脉管畸形；②西罗莫司的最佳剂量、目标血液水平以及治疗持续时间还未明确；③现有报道的案例随访时间短，是否可能数年后复发；④目前还未进行大规模的随机对照实验，是否可能有严重不良反应暂时未知；⑤细胞实验及动物实验中，西罗莫司可影响骨的发育，儿童患者服用西罗莫司，是否会对其生长发育有影响。以上问题促进我们进行更多的病例探索及生物分子机制的研究，以使西罗莫司能够更加安全有效地应用于脉管畸形患者。