慢性阻塞性肺疾病免疫紊乱致病机制的概述

唐 琦，常晓悦

（1．内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014000；2．包头市中心医院，内蒙古 包头 014000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是全球范围内高发病率和高死亡率的慢性疾病之一。根据2017新版GOLD指南定义为持续存在的呼吸道症状和气流受限，通常由有害颗粒或气体暴露引起和/（或）肺泡异常而导致”[1]，是一种可预防、可通过治疗进而延缓病情进展的慢性疾病。COPD的致病因素非常复杂，至今未能完全阐述整个病程的病理生理过程。但是目前有研究发现该疾病存在免疫功能紊乱及粘膜免疫屏障功能受损等病理改变，同时此疾病发生、发展与吸烟及遗传关系密切，有研究表明患者即使戒烟，但疾病病程仍能进展，同时也有实验表明存在遗传易感性[3]。本文主要介绍上述T淋巴细胞亚群及粘膜的sIgA在慢性阻塞性肺疾病病理改变过程中的作用机制。

1 T淋巴细胞亚群免疫机制在COPD的表现

cd4+t细胞增殖可以在copd患者的气道和肺组织中观察到，cd4+t淋巴细胞在不同类型细胞因子的作用下分化成不同亚型的cd4+t淋巴细胞。如th1、th2、th17、treg细胞等（2）。不同cd4+t细胞的不同免疫介导功能，COPD基础的病理解剖可表现为慢性炎症改变，Th17 CD4+淋巴细胞合成IL-17激活支气管成纤维细胞，上皮细胞和细胞平滑肌细胞，诱导它们产生促进细胞因子募集的促炎细胞因子中性粒细胞和它们的局部渗透，从而加重了COPD患者的临床症状。因此，气道中性粒细胞和巨噬细胞数量的增加和炎症细胞因子的增加与延中成都的恶化直接相关。而Th17在中性粒细胞的聚集产生气道慢性炎症中其重要作用[3]。在一些研究中指出若出现Th17减少亦可导致呼吸道粘膜的细菌易感性，进而加重COPD病情进展，造成更加严重的肺功能减低的情况发生。长期接触香烟烟雾提取物（CSE）可抑制肺炎链球菌诱导的单核细胞来源的树突状细胞（MDDC）成熟和Th1和Th17细胞因子的分泌。T细胞分化其中有IL-1β，IL-6，IL-12和IL-23（这是Th17极化所必需的）。这也从一个方面指出了COPD患者容易反复出现细菌感染导致急性加重的原因。同时研究中观测到Th17细胞在COPD患者外周血中增多的现象，而且这种细胞数量的增加与气流受限程度呈正相关，也就是说COPD越严重Th17细胞越多，可能是COPD即使远离烟雾刺激环境病情仍进行性加重的原因之一。在苏琳等人[4]发现CD8+T淋巴细胞与FEV1/FVC呈显著负相关，同时整个T淋巴细胞亚群与患者肺功能并不构成相关性，可以认为是T淋巴细胞亚群的失衡参与了整个COPD的病程过程中，其中的CD4+T细胞及CD8+T细胞群落中的免疫平衡在COPD患者整个细胞免疫中失衡导致其致病，同时也能说明COPD是全身系统疾病而不仅仅是肺脏本身问题。

2 呼吸道粘膜免疫球蛋白-sIgA在慢性阻塞性肺疾病的作用机制

在人体免疫中粘膜免疫是机体抵抗病原菌的第一站，在与外界相通的粘膜即呼吸道、消化道、泌尿道等处粘膜均有分布。单指呼吸道粘膜完全展开就近400平方米的面积，故对于机体抵抗外原病菌发挥着巨大的作用。粘液相关淋巴内酯（麦芽）是发生局部特异性免疫反应的主要部位。麦芽中的b细胞主要产生分泌性的b细胞，这是因为表达b细胞的b细胞倾向于沉降在根瘤组淋巴结和固有的淋巴组织层。大量由粘膜部分刺激产生的siga细胞分泌到粘膜表面，成为粘膜。局部抗病性微生物感染的主要机制，对于慢性阻塞性肺疾病的基础病因存在阻塞性肺气肿，阻塞性肺气肿是前期表现，此类患者在病情初期即出现粘膜免疫缺陷，即存在SIgA在呼吸道粘膜处缺乏现象。因为长期的慢性气道炎症粘膜的完整性造成破坏，是粘膜上皮细胞受损影响了SIgA的分泌，造成COPD患者的粘膜免疫缺陷。在Bradley W.Richmond基础实验中对于多聚免疫球蛋白受体缺陷（即pIgR基因缺失的小鼠不能在粘膜表面形成SIgA）的小鼠观察中发现，此类型小鼠会随时间增长肺部发生COPD病理改变，同时由于粘膜免疫的缺失导致极易发生定植菌，故容易发生感染导致急性加重病情。在一项临床试验中发现在慢性阻塞性患者小气道（直径小于2 mm）SIgA水平则与正常对照组相比出现粘膜表面减少。即存在小气道SIgA缺乏症的COPD患者粘膜表面存在缺陷，其即使患者戒烟后粘膜仍允许定植细菌穿过上皮屏障继续存在持续的炎症和气道壁重塑，加重病情进展。也有人研究严重程度不同COPD患者及正常者之间在BALF中SIgA的研究，结果显示随COPD疾病的加重在BALF中的SIgA水平持续下降[5]。

慢性阻塞性肺疾病是全身免疫性疾病，对于终末期的COPD患者急性加重时有发生，目前较为常见的急性加重的原因是感染，其次气候变化等因素导致的急性加重也同时存在，此时患者一般不能进行肺功能评估，即使病情缓解后仍然存在不能配合肺功能检查问题出现，故临床急需能评估病情有相对简单的操作方式，评价患者细胞免疫功能，适度的进行免疫治疗可能会改善患者病情，故我们仍然需要大量的临床试验来证明上述问题，尽量缓解病人的病情进展，提高生活质量。