帕金森病冻结步态的研究进展

冯明珠 张丽芳 邓远飞

冻结步态（freezing of gait，FOG）是指在患有帕金森病（Parkinson's disease，PD）或高度步态障碍而无其他已知原因的情况下产生的一种短暂性的不能产生有效步伐的症状[1]。通常情况下，FOG 会持续几秒钟，有时会超过30 s。FOG 是突发性的，某些运动（如启步、转弯）、认知（如同时处理两项任务）、情感（如遇到威胁情境）和环境（如通过狭窄的门道或跨越障碍物）特征常常会触发FOG[2]。FOG 可存在于PD 与多系统萎缩-帕金森综合征型，特别是进展性核上性麻痹-单纯无运动障碍型[3]。本文结合近几年的相关文献，从FOG 的发病机制、评估方法、与非运动症状的关系以及治疗方面展开综述，以加深临床医生对FOG 的认识，对临床干预措施的选择作出指导。

一、FOG 的发病机制

FOG 的发病机制非常复杂，目前尚无统一的病因学理论，可能与肢体运动相关的部位受损相关，例如皮层、丘脑、基底神经节、小脑、脑干和脊髓。保证运动的正常进行需要三个要素：首先需要保持平衡和姿势；其次机体能产生一个自主的循环模式来辅助基本的运动；最后通过高级皮层功能，结合运动与本体感觉、视觉空间、听觉和前庭信息，选择最合适的运动模式[4]。在大脑中，负责步态控制的区域主要有髓网状结构形成区、中脑运动区、基底神经节、小脑和联想运动皮质，这些区域的改变，几乎在任何水平都可以造成步态异常[2]。临床显示，FOG 大部分发生在“关”期，提示该症状至少部分与基底神经节的低多巴胺能状态有关[5]。在多巴胺储备减少的情况下，由于认知、运动或边缘激活的增加，基底神经节的功能过度使用，增加了大脑皮层和网状黑质的抑制放电，从而对参与步态激活与维持的脑干结构产生影响[5]。Vastik 等[6]使用FreeSurfer 通过高分辨率T1 加权解剖成像功能，比较有无FOG 的PD 患者的区域皮质厚度，发现相对于对照组，FOG 患者出现双侧扣带皮层（主要在前中部）、左侧补充运动区和右侧额盖的萎缩。FOG 与局部皮质萎缩有关，尤其是在中额皮质和扣带回皮质。Wang 等[7]通过结合静息状态功能磁共振成像和扩散张量成像扫描方法研究发现，PD患者的FOG 与桥突核功能连接络发生异常有关，主要表现在皮质-小脑通路、参与视觉处理的视觉颞区以及延伸至运动、感觉和认知区域的弥漫性脑白质缺陷。Zhou 等[8]研究，在PD患者中，额区和辅助运动区的神经活动不足可能与FOG 有关，这表明FOG 的潜在机制可能与执行和认知的中断有关。有研究发现，小脑连接的改变与FOG 的病理生理学有关，小脑运动区域的功能连接和小脑脚的白质特性与FOG 的严重程度相关[9]。冻结状态与纹状体胆碱能间质和边缘原始皮质的乙酰胆碱转移体表达减少有关[10]。最新有研究证明，功能失调的额-纹-边缘通路可能支持PD 患者的焦虑和FOG 之间的联系，并认为FOG 患者在静止状态下增加了纹状边缘负荷，减少了自上而下的注意力控制，当进一步受到步行并行处理需求的挑战时，可能会产生FOG[11]。

总之，尽管近年来关于FOG 的发病机制的研究取得了显著的进展，各种病因学理论已被提出，没有一个是相互排斥的。但是一个统一的和可重复的可以解释FOG 的发病机制尚未得到证实。

二、FOG 的评估

目前FOG 的主要评估工具有FOG 调查问卷、新FOG 调查问卷和动态帕金森步态量表[12]。

FOG 问卷通过询问患者是否有“脚被粘在地板上”这一主观感受来确定是否有FOG 的存在。然而，有些否认有“脚被粘在地板上”这一主观感受的患者，在深度“关”期状态（在最后一次服药后至少12 h）时仍会出现FOG[13]。研究人员可以向患者表演FOG 或者播放典型的FOG 视频以增加患者对FOG 的理解[14]。新FOG 问卷则是加入了视频来提高评估的准确性。为了减少假阴性的存在，评估往往结合患者自我报告日记和专家手动视频分析两种方式，但是两者都是主观、可靠性适中的[15]。FOG 问卷及新FOG 问卷均用于评估FOG 的存在，而动态帕金森步态量表用于评估FOG 的严重程度。FOG 发作经常发生在患者自己的家中，而在受控环境中，如实验室设置，FOG 发作的频率明显降低[16]。近年来，随着传感器技术的发展，可穿戴技术也被应用到FOG 的评估当中[17]。有研究发现，机器学习方法可以用于PD 患者日常生活中FOG 的监测，其个性化的FOG 检测模型可以提高监测的准确性[18]。最近有研究，通过虚拟现实（virtual reality，VR）技术观察具有虚拟门道的虚拟环境是否能像真实门道一样诱发PD 患者的FOG 发作[19]。研究者在遵循Cowie 等[20]的研究方案的基础上，提出了窄门和标准门，并将有无FOG 史的PD 患者步态特征与健康对照组进行了比较，该研究结果与使用真实门道进行的实验结果非常吻合，说明VR 环境具有较高的行为真实性和生态有效性。这项技术的有趣之处在于，其可以很容易地用于PD 患者的步态检测，也可以成功地诱导患者出现FOG。

FOG 的评估最常用的是FOG 问卷及新FOG 问卷，由于问卷具有主观性的，容易受评估者经验的影响。近年来，逐渐出现一些新的评估工具如可穿戴技术、机械学习方法、VR 技术等。虽然临床上尚未广泛应用，这些新技术特别是VR 技术具有很好的发展前景。

三、FOG 与非运动症状的关系

PD 患者的FOG 病因尚不清楚，研究表明，FOG 除了与运动神经通路的受损有关，还与焦虑、抑郁、认知障碍等非运动症状有关。Yao 等[21]研究发现，PD 患者的认知功能受损可导致FOG，对FOG 的PD 患者认知功能受损的认识，能为可能的干预治疗提供依据。一项为期5 年的前瞻性研究显示，抑郁症状可能预示着PD 患者FOG 的未来发展[22]。有研究表明，焦虑、抑郁与PD 患者左旋多巴反应性FOG 有关[23]。Banks等[24]研究表明，特定的认知缺陷和睡眠障碍预示着未来步态的冻结。抑郁症状明显先于FOG 的形成，但抑郁症和FOG 之间的关系需要进一步研究[25]。焦虑和认知障碍等非运动症状可能与FOG 的病理生理学有关[26]。目前关于FOG 与非运动症状的关系的研究主要集中在精神障碍及睡眠障碍方面，其他非运动症状如感觉障碍及自主神经功能障碍是否也可引起FOG，值得进一步研究。

虽然相关研究表明非运动症状如焦虑、抑郁、认知障碍、睡眠障碍等可引起FOG，但也有研究表明FOG 导致了焦虑、抑郁等症状。两者的因果关系仍有待进一步研究。

四、FOG 的治疗

目前FOG 存在多种治疗方法，主要包括药物疗法、外科手术、物理以及康复训练治疗。

（一）药物治疗

（1）对于多巴胺反应性FOG 患者，主要治疗药物有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂以及金刚烷胺，若患者口服药物未见明显疗效时，十二指肠内注射多巴胺可以成为一种选择，但目前国内相关的治疗经验少[27]；（2）对于多巴胺诱导型FOG 患者，降低多巴胺类药物浓度可改善FOG，但与此同时会加重PD 相关的症状，需要权衡利弊；（3）对于多巴胺抵抗型FOG 患者，目前国内鲜有研究，已有研究显示屈昔多巴和恩他卡朋的组合应用可有效治疗这类患者，胆碱酯酶抑制剂可以降低伴有姿势步态异常患者的跌倒风险，但其对FOG 的治疗效果仍有待进一步研究[28]。最近有研究显示罗蒂戈汀透皮贴剂也可以用于治疗FOG[29]。

（二）手术治疗

FOG 的手术治疗主要包括深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）和脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS），主要针对药物疗效不佳的患者。认知障碍在FOG 的形成中起着重要作用，对于药物疗效不佳的PD 患者，FOG 与认知障碍同时发生，因此，如果通过DBS 能改善认知功能，那么FOG 也能进一步改善。尽管不同的研究中使用不同的刺激参数，但单独或联合DBS 刺激丘脑下核或足桥核均可改善FOG 的症状，其治疗效果可持续1～2 年，且是安全的。以往关于DBS 治疗FOG 患者认知障碍的研究较少，但现有的研究似乎表明足桥核是FOG 和认知障碍的潜在治疗靶点，只是大多研究样本量小，病例较少，因此尚不确定哪一个核是最佳的刺激靶点，仍需要更大样本量的前瞻性临床试验来系统评估DBS 对FOG 和认知障碍的疗效[30]。有研究显示，SCS 可减少FOG，改善晚期帕金森病步态。SCS 是一种很有前途的PD 患者FOG干预方法，但其对不同区域的姿势控制效果尚不清楚，未来需要进一步探索其最佳的刺激部位、刺激频率和手术适应证[31]。

（三）物理治疗

目前比较热门的FOG 物理治疗有经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），二者均是新兴的物理治疗手段。有研究证明，同时针对运动和认知区域设计的tDCS 明显会在大脑中产生直接的后遗症，从而减少FOG 的发生，并改善执行功能和灵活性[32]。高频重复TMS 可以减轻FOG，但其具体治疗参数尚不明确，未来有待探索[33]。对于药物治疗效果不佳，但又追求无创治疗的患者，物理治疗不失为一个好的选择。

（四）康复治疗

FOG 的康复治疗主要是充分应用人体触觉、视觉、听觉训练等来改善FOG 症状。目前用于FOG 的康复治疗的研究种类繁多。（1）外部提示：研究表明，外部提示（声音或视觉）都能改善PD 患者的步态启动[34]。激光鞋在步态控制实验室的即时疗效为FOG 患者提供了一种有希望的干预手段，该研究提供了Ⅲ类证据，对于PD 患者，激光鞋显著降低FOG 的严重程度（FOG 发作的次数和持续时间）[35]。（2）VR：VR 成为FOG 患者的康复选择，一项试点研究表明，使用定制的电子游戏康复计划来治疗PD 患者的FOG 和平衡障碍是可行的，被广泛接受的[36]。（3）动作观察训练（action observation therapy，AOT）：最近研究表明，与标准的物理治疗相比，AOT 通过对观察到的动作进行重复练习，是一种具有更持久效果的策略，可作为有FOG 的PD 患者康复计划的辅助选择。（4）机器人辅助步态训练（robot assisted gait training，RAGT）：有文献表明，RAGT 可改善FOG，但缺乏强有力的证据支持其广泛使用[37]。RAGT 技术的日益普及为FOG 的康复治疗提供了可能，但由于目前可用的研究有限，其实用性仍不确定。（5）水疗法（aquatic therapy，AT）：最近有研究证明，AT 是改善PD患者平衡和步态的有效方法[38]。水环境为FOG 患者的体育锻炼提供了安全而有益的条件，水浸泡的刺激可以影响中枢感觉运动的整合和周围肌肉的活动[39-40]。因此，AT 可能对FOG患者有用，其可调节中枢感觉运动模式和周边肌肉反应，并降低跌倒的风险和恐惧[41-43]。然而，只有很少的研究评估了水疗法对有FOG 的PD 患者的效果，也没有文献研究AT 在治疗FOG 时是否能进一步增加陆上、运动认知和强化康复方案的益处[44]。（6）多学科康复治疗（multidisciplinary rehabilitation treatment，MIRT）：一项随机对照试验证明，MIRT 是一种基于运动认知、强化和目标的治疗方法，可以减少FOG。AT 对MIRT 虽没有进一步的好处，但其可以作为治疗FOG 的补充策略，因为水环境有利于感觉运动一体化，并提供了一个功能安全和有益的环境。由此可知，多学科、强化、目标导向、针对性强的康复治疗是治疗PD 患者FOG 的有效方法。康复治疗安全、无创、针对性强，适用于所有FOG 患者[45]。

目前对于FOG 的治疗方法多种多样，但是都不具有通用性或研究证据不充分，未来FOG 的成功管理将需要个体化的治疗，可以按需实施，以应对即将到来的冻结。

五、结论

FOG 的发病机制十分复杂，目前提出的各种机制不重复也互不冲突，其与非运动症状之间的关系仍需要更多的临床研究来证实。由于FOG 具有偶发性，FOG 的治疗遇到很大的困难，目前FOG 的治疗五花八门，没有一种是通用并且效果显著的，FOG 的康复治疗成为近几年研究的热点。